Вирусы хитрее
Бактерии – самодостаточные живые организмы. Для того, чтобы существовать, им не нужен другой живой организм в качестве хозяина. Бактерии могут жить и процветать во внешней среде, и мы моем руки, в первую очередь, чтобы избавиться именно от них.
Вирусы устроены совершенно иначе, причем ученые до сих пор спорят о том, представляют ли они собой форму жизни.
Для того, чтобы размножаться, им необходимы живые клетки хозяина. Во внешней среде вирус достаточно быстро гибнет, хотя если новый хозяин «подберет» его с небольшим временным зазором, патоген может воспрянуть духом, проникнуть в клетку и привести к заболеванию. Поэтому гигиена рук, а также рабочих и бытовых поверхностей имеет большое значение и во время вирусных эпидемий.
Попав внутрь клетки, вирус разрушает ее биологические механизмы и начинает размножаться. При острых инфекциях он размножается быстро, а потому симптомы гриппа или ковида появляются через несколько дней после заражения.
Но есть и хронические вирусные инфекции. Это гепатиты, ВИЧ, папилломавирус, герпес. В этих случаях вирус в течение некоторого времени «спит», то есть находится в латентном состоянии. Он медленно размножается, накапливая собственные копии, после чего клетки хозяина «взрываются», вирусные частицы инфицируют новые клетки, начиная цикл заново.
Противовирусный препарат, который разрывает этот цикл, можно было бы считать фармакологическим успехом, однако тут есть проблема: такое лекарство может навредить не только вирусу, но и клеткам хозяина.
Иными словами, убить вирус нетрудно, но этого недостаточно. Не «стрелять» при этом «по своим» – вот настоящий вызов.
Успехи все-таки есть
Чтобы перехитрить вирус, необходимо разорвать его жизненный цикл на этапе, уникальном для вируса, то есть вмешаться в тот механизм, который характерен для патогена, но не характерен для человеческой клетки.
Вирус использует белки и ферменты хозяина, а небольшое количество собственных почти для каждого вируса уникально. Именно поэтому у нас нет противовирусных средств широкого спектра, хотя есть десятки антибиотиков, эффективных в отношении сразу большого количества бактерий.
Ученые потратили годы на изучение поведения вируса гепатита С в культурах клеток в чашке Петри и поиск тех белков, которые являются уникальными для репликации именно этого вируса, после чего научились разрывать этот цикл при помощи специфического препарата.
За этим последовали опыты на животных, а затем клинические испытания, на это тоже требуются годы, так что создание лекарства – это весьма сложный, дорогой и длительный процесс. И наконец, появился плод совместных усилий компаний Vertex Pharmaceuticals и Johnson & Johnson «Телапревир».
Если раньше для борьбы с гепатитом С больной в течение года принимал препараты с тяжелыми побочными эффектами, то теперь ему показан сравнительно короткий курс таблеток, которые не причиняют серьезного ущерба организму.
Препарат от герпеса (ацикловир) подавляет полимеразу (вид фермента) вируса, необходимую ему для репликации, и это еще одно успешное противовирусное средство.
Хорошо работают комплексы препаратов антиретровирусной терапии ВИЧ.
Но все это – лекарства от вирусов, вызывающих хронические заболевания. Что же касается острых инфекций, то тут свои сложности.
«Тамифлю»: за и против
«Тамифлю» (действующее вещество – озельтамивир) – хорошо известный препарат от гриппа, вызвавший в свое время скандал в научном и медицинском мире из-за того, что его реальная эффективность оказалась значительно ниже заявленной производителем.
Вирус гриппа использует свой ключевой белок нейраминидазу для внедрения в клетку, а озельтамивир прикрепляется к ней и подавляет этот процесс.
Врачи, которые стали прописывать «Тамифлю» пациентам с гриппом, часто говорили о том, что не заметили почти никакого действия лекарства.
Секрет в том, что при острых вирусных инфекциях препарат, подавляющий нейраминидазу, необходимо принять на самой ранней стадии болезни, а именно – сразу после появления первых симптомов. Пациенты же, как правило, обращаются к врачу и получают рецепт тогда, когда симптомы становится трудно контролировать самостоятельно. В результате больной (или страховая компания) тратит деньги на дорогой препарат, подвергает себя нежелательным побочным эффектам, а длительность и тяжесть заболевания не снижается.
COVID-19, как правило, проявляет себя легкими симптомами в течение 3–5 дней после заражения. На этом этапе госпитализация не требуется, но мы не знаем, по какой траектории пойдет болезнь дальше и потребуется ли пациенту в конечном итоге палата интенсивной терапии.
Было бы отлично, если бы сразу же после появления симптомов, пациент мог принять противовирусную таблетку дома, не дожидаясь утяжеления симптомов, но пока что ученые не преуспели в создании такого препарата.
Но есть и еще одна возможность – это адаптация уже существующих противовирусных для лечения ковида.
Ремдесивир
Этот препарат был разработан для лечения лихорадки Эбола, но оказался не особенно эффективным. Он подавляет репликацию вируса, вставляя в его геном «фальшивые» нуклеотиды, которые ставят в тупик полимеразу вируса, ответственную за его размножение.
Ученые провели ряд исследований эффективности ремдесивира в отношении ковида, но результаты оказались смешанными. В первоначальном исследовании, участниками которого стали 1062 госпитализированных пациента с коронавирусом, те, кого лечили препаратом, выздоравливали быстрее, чем получавшие плацебо.
На этом основании Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ремдесивир для лечения ковида у госпитализированных пациентов.
Эксперты ВОЗ подвергли сомнению результаты первоначального исследования и провели свое. Результаты были не особенно впечатляющими, поэтому ВОЗ не включило ремдесивир в рекомендуемые протоколы лечения.
По-видимому, противоречивые данные исследований – результат особенностей механизма действия препарата.
Его вводили больным внутривенно, причем на этапе, когда их симптомы становились настолько серьезными, что требовалась госпитализация, а значит, вирус достаточно размножился, и его разрушительное действие на организм развернуть вспять при помощи медленно действующего противовирусного препарата было уже невозможно.
В то же время создатели ремдесивира, эксперты компании Gilead Sciences, верят в то, что он может быть эффективным против SARS-CoV-2, если использовать его на ранней стадии болезни. Сейчас они работают над созданием другой формы препарата: больной сможет вдыхать его при помощи ингалятора, как только у него появились первые симптомы заражения коронавирусом.
Компании Roche и Atea работают над созданием препарата с механизмом действия, сходным с соответствующим механизмом у ремдесивира. Соединение АТ527 (рабочее название) сейчас проходит клинические испытания, причем в таблетированной форме.
Создатели надеются, что их будущий препарат можно будет применять не только больнице, но и дома.
Фавипиравир
Этот препарат был разработан в Японии в 2002 году компанией Toyama Chemical, входящей в корпорацию Fujifilm Holdings, для лечения гриппа.
С тех пор он применялся только в экстренных случаях для лечения новых и опасных (но не сезонных) форм гриппа, так как у него есть неприятные побочные эффекты, главный из которых – риск повреждения плода.
Срок патента на фавипиравир истек, и в прошлом году три российские компании группы «Р-Фарм» решили провести клинические испытания препарата, чтобы проверить его эффективность против коронавируса.
Исследование было небольшим, в нем участвовали всего 210 пациентов, и хотя результаты были обнадеживающими, их достоверность вызывает сомнения вследствие малого масштаба.
Тем не менее, в России были одобрены целых два препарата с действующим веществом фавипиравир: «Арепливир» и «Авифавир». Их стали применять не только у нас, но и за рубежом.
В то же время Fujifilm Holdings проверяет свой собственный препарат по всем правилам проведения клинических испытаний, однако результаты получаются неоднозначные. Фавипиравир, как и ремдесивир, тоже работает лучше на раннем этапе заболевания, однако его небезопасность является препятствием к тому, чтобы давать его пациентам с легкими симптомами, ведь вполне возможно, что утяжеления их не произойдет.
22 июня 2021 года стало известно, что Бразильское Национальное агентство по санитарному надзору (Anvisa) запретило ввоз в страну «Авифавира», который до этого импортировала одна из частных компаний. Основаниями для этого послужили неэффективность препарата и потенциальный риск применения у беременных женщин.
Над чем идет работа прямо сейчас
Грант на создание препарата REGN-COV-2 (коктейль моноклональных антител казиривимаб и имдевимаб) получил Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф.Гамалеи, который обещает представить результаты своей работы осенью или зимой 2021 года.
Первоначально препарат был разработан американскими учеными компании Regeron, а одним из первых пациентов стал экс-президент США Дональд Трамп. Заболев ковидом в разгар избирательной кампании, он поднялся на ноги буквально за несколько дней, благодаря коктейлю моноклональных антител.
Компания Merck&Co занимается исследованием препарата молнупиравир, который первоначально был создан в лаборатории Института разработки лекарств Эмори. Предполагается, что лекарство будет применяться орально, и сейчас идет третья фаза его клинических испытаний.
В этих испытаниях проверяется эффективность молнупиравира в лечении ковида, а вслед за этим Merck планирует провести исследование того, как препарат поведет себя в качестве профилактического средства для людей, которые имели контакт с зараженными SARS-CoV-2.
Компания Pfizer планирует до конца 2021 года подать заявку на процедуру ускоренного одобрения своего противовирусного препарата, который сейчас испытывается под рабочим названием PF-07321332.
Компания Novartis работает над препаратом, который должен стать эффективным не только против SARS-CoV-2, но и против других коронавирусов. Ожидается, что он тоже будет в таблетированной форме. Компания пока что не раскрывает подробностей, мы узнаем их предположительно в начале 2022 года.
По словам вице-президента Merck доктора наук Дарии Хазуды, те огромные ресурсы, которые сейчас вкладываются в разработку новых противовирусных средств для лечения острых инфекций, должны помочь не только в отношении SARS-CoV-2, но и в случаях будущих вспышек новых вирусов.
«В течение многих лет и даже десятилетий мы были сосредоточены на хронических инфекциях. Надеюсь, что теперь все понимают, насколько важную роль играют противовирусные препараты для систем здравоохранения в дополнение к вакцинам во время вспышек инфекций, будь то сезонные вспышки или пандемии», – говорит Хазуда.
Источники:
Why It’s So Hard to Make Antiviral Drugs for COVID and Other Diseases
Why are antivirals so hard to develop?
To conquer COVID-19, create the perfect pill
СМИ: в Японии завершились клинические испытания препарата от гриппа «Фавипиравир»
