Несмотря на значительный прогресс медицинской науки и практики в выявлении и лечении других видов рака, средняя выживаемость пациентов с глиобластомой все еще остается очень низкой – всего 15-18 месяцев с момента постановки диагноза.
Ученые упорно ищут подходы к лечению глиобластомы, но пока что их поиски не увенчались успехом. Нередко в медицинских источниках можно увидеть сообщения об очередных клинических испытаниях новой комбинации препаратов с отрицательным результатом, хотя эти же препараты продлевают жизнь больных с другими онкологическими заболеваниями.
Почему же мультиформная глиобластома так плохо поддается лечению?
Этому есть несколько причин. Прежде всего, дело в том, что эта опухоль представляет собой смесь клеток в разных стадиях дифференцировки. Что это значит?
В процессе роста злокачественной опухоли появляются стволовые раковые клетки, которые затем дифференцируются в собственно раковые клетки. В мультиформной глиобластоме клетки, находящиеся в разных стадиях дифференцировки, по-разному реагируют на терапию: то, что уничтожит один тип клеток, никак не повлияет на другой, и они будут продолжать размножаться. Особенно «упорными» являются стволовые глиомные клетки.
Есть и иные усугубляющие обстоятельства.
При раках других органов существует возможность удалить опухоль «с запасом», то есть с небольшими участками здоровых тканей, к ней прилегающих. Глиобластома же находится в глубоких складках мозга и на продвинутом этапе роста представляет собой разветвленную паутину, проникающую в разные зоны этого важнейшего органа.
Удаление ее «с запасом» невозможно, так как это может повлечь серьезные когнитивные, сенсорные и двигательные нарушения. А это значит, что микроскопические части опухоли, оставшиеся в мозге после хирургического вмешательства, снова начнут расти.
Еще одна причина, по которой так трудно одержать победу над глиобластомой, – это гематоэнцефалический барьер, то есть фильтр между кровью, поступающей в мозг, и самим мозгом.
Он представляет собой «систему безопасности» мозга, предохраняя его от таких угроз, как вирусы и токсины, которые могут циркулировать в крови. Но при раке этот фильтр играет против нас, срывая доставку лекарства к опухоли.
И, наконец, еще один вызов ученым, ищущим способы борьбы с раком мозга – это череп.
Дело в том, что ряд антираковых терапий, разработанных исследователями, имеют в качестве побочного эффекта отек тканей. При лечении рака печени, например, отек не является критичным, так как в абдоминальной области, где этот орган располагается, достаточно места для несколько увеличившейся в объеме печени. Совсем другое дело – отек мозга, для которого нет зазора в черепе. Это обстоятельство ограничивает количество терапий, применимых при глиобластоме.
И, наконец, иммунный ответ организма при глиобластоме чрезвычайно низок. Хуже того, злокачественная опухоль ухитряется обходить и так слабые защитные реакции организма, продуцируя белки, которые блокируют иммунную систему, либо стимулируют клетки ее подавляющие. Поэтому иммунотерапия, включая вакцины от рака, пока что не дала ощутимых результатов при глиобластоме.
Ученые не сдаются
Несмотря на все выше перечисленные проблемы, ученые не теряют оптимизма и работают сразу во многих направлениях.
Так исследователи Университета Алабамы (Бирмингем, США) обнаружили биомаркер фермента, напрямую связанного с агрессивностью глиобластомы, а также открыли механизм его регулирования. Им удалось разработать агент, подавляющий активность фермента-агрессора. Это вещество имеет структуру, напоминающую естественный ингибитор фермента, но слегка измененную для того, чтобы оно могло пройти гематоэнцефалический барьер.
Препарат проверили несколькими способами. Ученые убедились в том, что он ингибирует рост опухоли в культуре дрожжей, а затем наблюдали тот же самый эффект уже на мозге мышей. Впереди – этап клинических испытаний препарата.
А вот интереснейшая работа ученых Испанского национального центра исследований рака. Они пытаются остановить рост опухоли с помощью иного подхода.
Известно, что один из ключевых компонентов процесса деления клеток – это теломерные белки, отвечающие за физическое разделение двух вновь образовавшихся клеток. Испанские ученые нашли способ заблокировать важный компонент теломерного комплекса – белок TRF1 и таким образом подавить рост как мышиной, так и человеческой глиобластомы на мышиной модели. Это один из стандартных способов исследования – подсадить клетки человеческой злокачественной опухоли в мозг экспериментальной мыши.
Хотя исследование находится на ранней стадии, результаты вполне многообещающие. Пройдет немало времени, однако, пока от экспериментов на мышиной модели можно будет перейти к модели человеческой.
«Атаковать опухоль с разных сторон»
Ученые не оставляют надежды на то, что смогут обуздать упрямую глиобластому при помощи онколитической вирусной терапии. Более 20 вирусов являются кандидатами для применения, и их репертуар постоянно пополняется.
Интересны результаты работы группы ученых из Вашингтонского и Калифорнийского университетов: они обнаружили, что вирус Зика разрушает стволовые клетки глиобластомы.
Сначала экспериментаторы ввели вирус в здоровые клетки мозга взрослого в чашке Петри и обнаружили, что он не поражает их. Этим, по-видимому, объясняется то, что Зика редко вызывает серьезные заболевания у взрослых.
Затем они проверили действие вируса на мышах с имплантированной глиобластомой. Обычно такие мыши умирают в течение месяца, но эти животные прожили существенно дольше.
Американские ученые не вполне уверены в том, каким именно будет эффект у людей, а кроме того, они опасаются, что при передаче заболевания, им могут заразиться беременные женщины (в Америке водится тот вид комара, который переносит инфекцию), а вирус Зика чрезвычайно опасен для плода. Они планируют создать генно-модифицированный вирус, который не будет иметь вредных свойств природного, но сохранит его способность атаковать глиобластому.
А вот британский исследователь из Кэмбриджа Гарри Булстроуд собирается испытать природный вирус Зика у себя в стране, где нет насекомых, способных его переносить, и опасность распространения пренебрежимо мала. И хотя до сих пор клиническая эффективность вирусной терапии была ниже, чем в доклинических испытаниях, не исключено, что на этот раз исследователи добьются лучших результатов.
Кроме того, ученые уже начали работу над новым поколением онколитических вирусных агентов:
это будут вирусы, «вооруженные» терапевтическими генами, либо они сами станут частью многофакторной терапии, то есть будут применяться в совокупности с другими методами.
Одним из таких методов может стать блокировка сигнального пути белка нейролегин-3. Ученые Школы медицины Стэнфордского университета установили, что рост агрессивной опухоли может быть приостановлен, если у нее нет доступа к этой сигнальной молекуле. Такие выводы ученые сделали, наблюдая за мышами с имплантированной человеческой глиобластомой.
Старший автор исследования доктор Мишель Монже надеется, что совместно с фармацевтической компанией, владеющей веществом-ингибитором нейролегина-3, они в скором времени смогут довести его до клинических испытаний.
«Чтобы вылечить эту опухоль, мы должны атаковать ее одновременно с многих разных сторон», – считает доктор Монже.
Дешево и эффективно
Триоксид мышьяка – это вещество уже несколько лет используется для лечения редкого подтипа рака крови, острой промиелоцитарной лейкемии. Группа американских ученых установила, что препарат может быть эффективен в лечении некоторых подтипов глиобластомы в зависимости от ее генетических характеристик. Первоначально результаты были получены в лабораторных условиях, а затем исследователи провели небольшое клиническое испытание.
«Полученные нами результаты говорят о том, что триоксид мышьяка может стать мощной терапией и продлить жизнь пациентов с определенными видами глиобластомы в три-четыре раза по сравнению со средней выживаемостью», –
говорит доктор Харшил Друв, профессор Отделения рака и клеточной биологии в институте TGen (Феникс, США).
У триоксида мышьяка есть два весьма важных дополнительных преимущества. Во-первых, это очень маленькая молекула, способная проникать через гематоэнцефалический барьер, а во-вторых, препарат не будет запредельно дорогим, так как в природе огромное количество источников мышьяка.
На дальних подступах
Медицинская наука занимается не только разработкой терапий, но и поиском более эффективных методов исследования рака мозга, а также пытается глубже понять природу заболевания.
Например, пока одни ученые ставят опыты на мышах с подсаженными клетками человеческой глиобластомы, другие строят человеческий мини-мозг для постановки более точного эксперимента.
Органоид мозга размером с чечевицу делается так: человеческие стволовые клетки в лабораторных чашках смешивают со специальными молекулами, которые заставляют их дифференцироваться в специализированные мозговые клетки. Затем их помещают в специальную тепловую камеру – биореактор, где они образуют маленькие шарики с работающими нейронами и другими специфическими чертами работающего человеческого мозга нормальной величины.
Американский онколог доктор Говард Файн, использующий органоиды для изучения поведения глиобластомы в человеческом мозге (здесь есть существенные различия с мышиным мозгом), считает, что этот метод со временем позволит разрабатывать персонализированные терапии для разных пациентов. При помещении их собственных раковых клеток в органоиды, можно будет наблюдать ту картину, которая реально присутствует в их мозге, и опробовать на мини-модели разные варианты лечения.
И еще одно важное направление – генетика.
Национальный институт здоровья США работает над масштабным проектом – Атласом ракового генома. Ученые ищут связи между генетическими мутациями и раком мозга. Их недавняя находка – мутации в трех генах: NF1, ERBB2 и PIK3R1, которые раньше не связывали с глиобластомой.
Выяснение генетических изменений, приводящих к заболеванию, позволят сделать определенные шаги вперед в диагностике и поиске лечения глиобластомы. Особенно это касается методов точной терапии, направленной на «починку» мутировавших генов.
И, наконец, ученые изучают возможные факторы риска возникновения глиобластомы. Пока что о них известно очень мало: с определенной долей уверенности можно говорить лишь о радиации. Если организм подвергался ей, то это повышает риск заболевания в течение жизни.
А вот сезонные аллергии, например сенная лихорадка, наоборот, снижают риск глиобластомы. Ученые предполагают, что дело здесь в высокой активности иммунной системы, защищающей организм, в том числе, от рака.
«Хотя на сегодняшний день прогресс в лечении глиобластомы не большой и не быстрый, мы смотрим в будущее с оптимизмом, – говорит один из ведущих специалистов в этой области, старший исследователь отделения нейро-онкологии Центра раковых исследований Национального института здравоохранения США доктор Марк Гилберт, – Мы продолжим наши усилия и со временем откроем лучшие и менее токсичные виды терапий для борьбы с этим заболеванием».
Источники:
Найдено потенциальное лекарство от глиобластомы
We may be able to use Zika virus to attack brain cancer cells
Oncolytic Virus Therapy of Glioblastoma Multiforme – Concepts and Candidates
Arsenic trioxide could be powerful therapy to extend lives of certain glioblastoma patients
Brain organoids – a promising future strategy for brain tumour research?
