В конце прошлого 2023 года внимание многих было привлечено историей трехлетнего Миши Бахтина из Свердловской области, страдающего редким заболеванием – спинальной мышечной атрофией (СМА).
Что такое спинальная мышечная атрофия (СМА)
Это наследственное заболевание, протекающее с поражением или потерей двигательных нейронов передних рогов спинного мозга, вызванное, как правило, мутациями в генах SMN1 и SMN2, кодирующих белок SMN, который называют белком выживаемости моторных нейронов. Для спинальной мышечной атрофии характерно нарушение работы поперечнополосатой мускулатуры ног, а также головы и шеи. У больных отмечаются нарушения произвольных движений – ползания младенцев, ходьбы, удержания головы, глотания. Один из распространенных сценариев для больных СМА – это отказ легких и ранняя смерть, другой – пожизненная зависимость от аппарата искусственной вентиляции легких.
Разделяют СМА 1-го типа (болезнь Верднига – Гоффмана), которая начинается в возрасте <6 месяцев и характеризуется наиболее тяжелым течением заболевания, и СМА 2-го типа (болезнь Дубовица), которая начинается позже, в возрасте 7–18 месяцев и характеризуется более медленным течением.
До 2016 года в мире не существовало препаратов для лечения СМА, больные получали лишь симптоматическую терапию, а перспективы их были весьма безрадостными. В 2016-м появился генно-инженерный препарат от СМА спинраза, затем – золгенсма, и у пациентов, особенно у совсем маленьких, появилась надежда.
Как действует спинраза
Действующее вещество спинразы, нусинерсен, говоря научным языком, модулирует альтернативный сплайсинг гена SMN2, то есть в результате воздействия препарата ген SMN2 на определенном этапе формирования превращается в SMN1, который начинает более активное, чем SMN2, производство нужного белка и тем самым тормозит развитие болезни. Терапия требует приема спинразы в течение всей жизни через определенные промежутки времени, причем небезболезненным для пациента способом – введением в спинномозговую жидкость.
Препарат компании AveXis (дочерняя компания фармгиганта Novartis) золгенсма имеет перед спинразой важное преимущество: он вводится однократно. Правда, стоимость его запредельно высока – 2 125 000 долларов, но в то же время пожизненное лечение спинразой все равно обойдется в разы дороже, чем однократное введение золгенсмы.
Однократность введения объясняется тем, что препарат меняет дефектный ген SMN1 на его функциональную копию при помощи аденоассоциированного вирусного вектора, и таким образом налаживается производство белка SMN.
Маленький Миша Бахтин получил инъекцию золгенсмы, которая до него помогла уже десяткам малышей, однако у Миши препарат, увы, не сработал. Родители мальчика снова обратились в фонд «Круг добра», прося поддержки для продолжения лечения.
Существует так называемая в России тандемная терапия (в англоязычной научной литературе это название не употребляется). В соответствии с ней маленькие дети, у которых после золгенсмы улучшения незначительные, либо после периода некоторого улучшения они вышли на плато, получают препарат рисдиплам. Этот препарат дают детям перорально в виде сиропа каждый день. На конец 2023 года Миша принимал этот препарат уже год и три месяца, и, по словам его отца Дмитрия Бахтина, у ребенка наблюдалась положительная динамика и не было побочных эффектов. Покупка препарата осуществлялась в основном за счет семьи.
Когда Бахтины попросили взять на себя оплату препарата государственный фонд «Круг добра», они получили отказ.
«Логика проста: народный бюджет должен использоваться только на проверенные методы лечения, а экспериментальные методы во всем мире проверяются за счет фармпроизводителей. Фонд не может оплачивать такие эксперименты за счет российских налогоплательщиков», – резюмировали в фонде.
Давайте разберемся, насколько правы представители фонда в своем утверждении, что тандемная терапия – непроверенный метод.
Что представляет собой рисдиплам?
Рисдиплам продается под торговым названием «Эврисди». Это первый препарат, который принимают перорально, одобренный для лечения СМА. Одобрен он был в августе 2020 года после двух клинических испытаний, так что уже сложно утверждать, что родители Миши Бахтина просили государственный фонд о чем-то сугубо экспериментальном.
Действует рисдиплам, примерно как спинраза, но если первый препарат был связан с определенными сложностями введения, то рисдиплам в этом отношении весьма щадящая альтернатива. Это всего лишь сладкий сироп, против которого ничего не имеют даже самые маленькие пациенты. Правда, при СМА может быть нарушена функция глотания, и тогда врачам приходится вводить препарат через специальную питательную трубку, как и все, что ребенок ест и пьет.
Рисдиплам был одобрен Американской администрацией по надзору за качеством продуктов питания и медицинских препаратов (FDA) для больных СМА от двух месяцев и старше в 2020 году.
Нужно иметь в виду, что клинические испытания орфанных препаратов, то есть тех, что предназначены для лечения редких заболеваний, проходят несколько иначе, чем исследования обычных лекарств, и требования к ним иные.
Больные диабетом, гипертонией или гастритом исчисляются миллионами, и понятно, что нет проблемы найти тысячи добровольцев для участия в клинических испытаниях, которые выявят профиль безопасности и эффективности лекарства в сравнении с плацебо.
При редких заболеваниях такое невозможно.
Для испытания рисдиплама исследователи набрали всего 41 ребенка, а эффективность препарата оценивалась по тому, сможет ли маленький участник исследования сидеть самостоятельно в течение не менее 5 секунд. Через 12 месяцев лечения 29% участников смогли сидеть в течение более 5 секунд. Через 23 или более месяцев 81% детей уже мог жить без постоянной аппаратной вентиляции легких. Хотя исследователи не сравнивали участников с группой плацебо, это был хороший результат в сравнении с обычным течением болезни у детей с ранним дебютом СМА (СМА 1-го типа).
Кроме того, были проведены испытания рисдиплама для пациентов с более поздним дебютом заболевания (СМА 2-го типа). В них приняли участие 180 человек в возрасте от 2 до 25 лет с менее тяжелой формой заболевания. В этом случае исследователи разделили участников на экспериментальную и контрольную группы. Участники, получавшие препарат в течение 12 месяцев, продемонстрировали улучшения моторной функции, которых не было у группы плацебо.
И собственно тандемная терапия
Есть ли какие-то свидетельства ее эффективности? Да, они существуют.
В июле 2023 года в медицинском журнале Nuscle & Nerve был опубликован отчет исследователей об успешной практике лечения четырех маленьких детей со СМА в специальной клинике терапии мышечной атрофии в городе Уинстон-Салеме (Северная Каролина, США).
Во всех четырех случаях дети показали улучшения после того, как получили внутривенную инъекцию золгенсмы. Однако через какое-то время все они достигли плато, и улучшения прекратились. Каждый ребенок начал ежедневно принимать рисдиплам.
Двое из маленьких участников исследования продемонстрировали такой побочный эффект, как некоторая усталость и слабость после начала приема рисдиплама, однако через месяц приема все четверо заметно улучшили свое состояние.
Участвовали в исследовании два мальчика и две девочки в возрасте от 17 до 65 месяцев, которые получили золгенсму в возрасте между 3 и 23 месяцами и начали лечиться рисдипламом в возрасте от 15 до 58 месяцев.
Как отмечают исследователи, эта небольшая работа свидетельствует о том, что такого рода комбинация хорошо переносится пациентами и может быть весьма полезной для детей со СМА.
В то же время авторы пишут о том, что необходимо проверить их выводы на большей выборке и с большей длительностью исследования.
Такое исследование уже проводится, причем в июле 2023 года началась его финальная четвертная фаза.
Это открытое исследование без контрольной группы. В нем принимают участие 28 пациентов в возрасте моложе двух лет, которым был поставлен диагноз СМА при помощи генетического теста. Все они ранее получили инъекцию золгенсмы, но после первоначального периода улучшений прогресс остановился.
Прогресс у пациентов со СМА оценивается по Шкалам Бейли, и об успехе терапии исследователи будут судить по тем баллам, которые участники получат на 72-й неделе лечения.
Кроме того, исследователи оценят изменения в глотательной функции, какой процент участников улучшил показатели в крупной и мелкой моторике, респираторной функции, массе тела и росте. Они учтут количество госпитализаций этих детей по причине недостаточности респираторной функции либо с побочными эффектами.
О результатах исследования мы узнаем в марте 2028 года.
Так что же, правы представители «Круга добра» или нет?
Трудно судить об этом, ведь средства фонда ограниченны, а детей с разными орфанными заболеваниями немало, и распределение помощи всегда покажется кому-то несправедливым. Но нужно отметить, что эксперты фонда как минимум не вполне правы.
Сведения, которыми мы поделились с вами, находятся в свободном доступе, есть и отчеты об отдельных кейсах, например о маленькой девочке, которую лечили всеми тремя препаратами, спинразой, золгенсмой и рисдипламом, и с неплохим результатом. А кроме того, когда речь идет о редком потенциально смертельном заболевании, каждый шанс на вес золота. К сожалению, и стоимость его измеряется этой же мерой в прямом смысле слова, но юный гражданин большой и богатой страны, хочется думать, этого заслуживает.
В случае прорывных медицинских технологий, являющихся инновациями, статус стандарта приобретается сложно. Повторимся: одно дело – новое лекарство от диабета, сведения о котором в постмаркетинговый период поступают в исследовательские центры в большом количестве, другое дело – золгенсма, которой стали лечить совсем недавно, и в каком-то смысле этот препарат до сих пор остается экспериментальным. Весьма вероятно, что по мере взросления сегодняшних пациентов мы узнаем о лекарстве что-то новое. Это не повод лишать этих малышей и их родителей шанса на успех, поэтому препарат уже сегодня – стандарт лечения СМА.
И в этом смысле здорово, что губернатор Свердловской области Евгений Кувайшев пообещал оплатить рисдиплам для Миши из областного бюджета.
Источники:
New Study Will Test Risdiplam After Gene Therapy in Patients With SMA
Treatment With Evrysdi After Zolgensma Shows Benefit for SMA Type 1
Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА
