Тщетность усилий
Болезнь Альцгеймера – один их тех диагнозов, которые звучат как приговор. От самой распространенной формы деменции страдают в мире порядка 30 миллионов человек, причем 4-5% из них отнюдь не пожилые.
Еще не так давно в разделах научных новостей можно было прочесть об очередном исследовательском прорыве: лекарство от болезни Альцгеймера на пороге! Однако с начала 2018 года тональность изменилась: ни один из «прорывов» не привел в итоге к созданию эффективного препарата.
Швейцарский фарма-гигант Pfizer и швейцарская же биотехнологическая компания Axovant Sciences официально заявили о провале своих разработок, причем Pfizer отказывается их продолжать.
С точки зрения бизнеса, а фарминдустрия – это ни что иное, как бизнес, их можно понять. Затраты огромные, а продукта все нет.
Тогда же, в январе 2018 были опубликованы печальные результаты клинических испытаний Идалопирдина, созданного базирующейся в Дании международной фармацевтической компанией Lundbeck.
Оказалось, что препарат ничуть не замедляет деменцию у пациентов на начальной стадии развития болезни Альцгеймера вопреки всем предположениям исследователей.
И вот в начале июня 2019 появляется вполне скандальная новость. Журналисты Washington Post публикуют расследование, из которого становится ясно, что руководство Pfizer скрывало общественно значимую информацию.
Это данные о том, что их препарат Энбрел, противовоспалительное средство для лечения ревматоидного артрита, возможно, снижает риск болезни Альцгеймера на 64%!
С чего все началось
В западном мире значительную роль в развитии медицины играют, как это ни удивительно для россиянина, страховые компании. Нередко их статистика позволяет выявить корреляции, не установленные ранее в эпидемиологических исследованиях просто потому, что никому в голову не могло прийти, что между двумя определенными факторами может иметься связь.
Энбрел, а точнее, его действующее вещество этанерцепт, представляет собой сочетание двух белков: рецептора фактора некроза опухоли человека и Fc-участка человеческого иммуноглобулина G1. Эти белки обладают сильным противовоспалительным действием. Препарат использовался при ревматоидном артрите, а с некоторых пор также для лечения псориаза.
Статистики компании Pfizer в 2015 году проанализировали сотни тысяч страховых случаев, связанных с ревматоидным артритом и другими воспалительными заболеваниями. Исследователи взяли две равные группы по 127 000, одна из которых страдала от болезни Альцгеймера, а другая – нет, и проанализировали их данные.
Они заметили, что в группе без заболевания было 302 человека, принимавших Энбрел, в группе с болезнью Альцгеймера таких было 110, то есть существенно меньше.
Цифры могут показаться не особенно выразительными, но та же самая пропорция непременно всплывала при перепроверке данных по базам других страховых компаний.
Более того, команда статистиков Pfizer решила взглянуть на соответствующие данные в отношении препарата Хумира (адалимумаб) компании Abbott Laboratories, который, как и Энбрел, воздействует на фактор некроза опухоли человека (TNF alpha). Полученный результат оказался на удивление близким к оригинальному, что вряд ли могло быть простым совпадением.
А вот другой класс противовоспалительных, а именно – нестероидные (к ним относятся ибупрофен, диклофенак, ацеклофенак и многие другие) в испытаниях, проводившихся примерно за десять лет до этого, не продемонстрировали эффективности в борьбе с болезнью Альцгеймера.
Есть правда, интересный факт: одно из клинических испытаний перешло в наблюдательное исследование, в котором пациенты, принимавшие один из НСПВ снижали свой риск грозного недуга, но только в случае, если начинали принимать его, когда мозг был еще здоров.
Итак, рабочая гипотеза выдвинута. Чтобы проверить, действительно ли Энбрел снижает риск развития болезни Альцгеймера, требовалось 4 года работы и 3-4 тысячи добровольцев для клинических испытаний.
И, разумеется, деньги. Ни много ни мало – 80 миллионов долларов. Сумма не может не впечатлить.
Что же пошло не так?
«Я глубоко удручен тем, как все обернулось», – говорит корреспонденту Washington Post профессор биологической психиатрии университета Саутгемптона Клайв Холмс.
Британский ученый был единственным, кому компания рассказала о своей находке и поначалу подключила к изучению этой темы. В 2015 году Холмс провел небольшое исследование на 41 пациенте, основной целью которого была проверка того, как переносится Энбрел пациентами с болезнью Альцгеймера.
В этом отношении препарат продемонстрировал хорошие результаты. Что же касается эффективности, то сделать определенные выводы на такой маленькой выборке не представлялось возможным и потому не планировалось изначально.
Холмс, однако, рассчитывал на продолжение сотрудничества и был глубоко разочарован, узнав, что компания решила закрыть проект после трех лет анализов и раздумий.
Единственной причиной для такого решения, по словам официального представителя Pfizer Эда Харнаги, были научные соображения.
В конце концов научные сотрудники компании заключили, что Энбрел не может иметь никакого влияния на деменцию, потому что он не пересекает гематоэфнцефалический барьер, а значит, не попадает в мозг пациента, говорит Харнага корреспонденту.
Он объяснил, что по этой же причине компания приняла решение воздержаться от публикации полученных статистических данных. Что если они уведут других ученых по пути, не сулящему пользы?
Ряд ученых, однако, не готов согласиться с Эдом Харангой. У них есть свои доводы, отчасти этические, отчасти – назовем это так – цинические.
Люди гибнут за металл
Фармацевтические компании нередко обвиняют в том, что прибыль для них значит больше, чем жизни и здоровье людей.
Критики Pfizer считают, что именно меркантильные, а не научные соображения стоят за их решением не вкладываться в дальнейшие исследования Энбрела.
Препарат был одобрен в 1998 году, и 20-летний патент на него закончился. Это значит, что биоаналоги препарата смогут производить другие фирмы, ничего не отчисляя создателю, и рыночная цена лекарства упадет. Для Pfizer выгоднее будет создать новый препарат, чем вложить огромные средства в расширение показаний для продукта, патентом на который компания больше не обладает.
Профессор университета Дрексела Роберт Филд, специализирующийся на законодательстве в области здравоохранения, винит не Pfizer, а несовершенство патентного права.
У фармацевтических компаний должна быть материальная заинтересованность в том, чтобы провести соответствующую работу, если они обнаруживают, что ранее сертифицированное лекарство может быть эффективно использовано для лечения другой болезни.
Анонимные источники Washington Post из числа бывших высокопоставленных работников компании, абсолютно уверены в том, что мотивы отказа от дальнейших исследований применения Энбрела имеют чисто финансовый характер.
Что ж, в конце концов, бизнес есть бизнес. Исполнительные директора, решающие, тратить или не тратить крупные суммы на исследования, отчитываются перед акционерами, а те не торопятся отказаться от дивидендов из чистого человеколюбия.
Но почему же компания хотя бы не опубликовала полученные данные? И должна ли она была это сделать?
Вопрос научной и медицинской этики
Фармацевтические компании нередко подвергаются огромным штрафам за то, что они не сообщили в инструкции к препарату о вероятности определенного негативного побочного эффекта. Были случаи, когда создатели не выявили опасность вовремя, бывало и сознательное утаивание в надежде на то, что вероятность осложнения низка и пройдут годы и годы, прежде чем она проявится.
Собственно, здесь все ясно. Такое поведение однозначно неэтично и противозаконно.
Однако казус Энбрела – прямо противоположный, и ставит новый этический вопрос: могут ли фармацевты утаить положительный побочный эффект препарата?
Профессор клинической и биомедицинской этики Медицинской школы Брайтона и Суссекса (Великобритания) Бобби Фарсайд уверен: сокрытие информации, которая могла бы быть использована другими исследователями и врачами для борьбы с болезнью Альцгеймера, наносит вред потенциальным пациентам.
Впрочем, не все с ним согласны. Вот если бы дело дошло до клинических испытаний, их результаты исследователи просто обязаны были бы опубликовать, но какие-то промежуточные данные…
Между тем, это такие данные, которые потенциально способны изменить судьбу порядка 60% из тех миллионов, которые могут заболеть неизлечимым недугом. Ставки высоки. Неиспользованный шанс – это сотни тысяч жизней.
Ряд ученых считает, что для противостояния болезни Альцгеймера препарату не обязательно пересекать гематоэнцефалический барьер.
Как говорит профессор Холмс, защитной функцией, скорее всего, оказывается снижение общего воспаления в организме в результате воздействия на фактор некроза опухоли (TNF alpha).
Кстати, в 2016 году научная группа исследователей Дартмундского и Гарвардского университетов опубликовала работу на эту же тему, также основанную на данных страховых компаний. Их цифры очень близки к тем, которые обнаружила компания Pfizer: этанерцепт в их анализе снижал риск болезни Альцгеймера почти на 70%.
Теперь, когда результат этого исследования поддержан ставшими достоянием научной общественности данными из секретных файлов одной из крупнейших в мире фармкомпании, быть может, у кого-то найдутся средства на проведение масштабных клинических испытаний этанерцепта?
Очень хотелось бы в это верить.
А что происходит сейчас на фронте войны с болезнью Альцгеймера?
Сегодня в мире есть 5 препаратов, одобренных для применения при болезни Альцгеймера: 3 препарата из группы ингибиторов холинэстеразы (донепезил, галантамин и ривастигмин), антагонист NMDA-рецептора мемантин, и препарат Намзарик, представляющий собой комбинацию донепезила и мнемантина.
К сожалению, все они лишь слегка тормозят развитие деменции.
Несмотря на то, что фармацевтические компании сегодня не имеют мотивации продолжать поиски эффективного лекарства от болезни Альцгеймера, крупные исследовательские центры продолжают работать над изучением биологических механизмов заболевания и возможных путей его преодоления.
5 июня 2019 года был опубликовано исследование ученых одного из крупнейших научных институтов мира – Массачусетского Технологического Института (MIT). Экспериментаторам удалось существенно улучшить состояние подопытных пациентов с болезнью Альцгеймера при помощи светотерапии.
Станет ли светотерапия эффективным лекарством пока неясно, с учетом того, что участниками экспериментов были мыши.
Ученые пробуют все возможные решения. Вот в этом исследовании научные сотрудники университета Чикаго попытались повлиять на состояние мышей через их микробиом. Смесь антибиотиков повлияла на состав кишечной микрофлоры животных и, таким образом, замедлило рост количества амилоидных бляшек в мозге мышей-самцов, но не у самок.
Команда Вашингтонского университета разработала синтетический пептид, который продемонстрировал способность противостоять токсическому эффекту амилоида, а на ранней стадии – его аккумуляции.
Пока что и эти эксперименты проводились на животной модели и культуре мозговой ткани человека.
Что ж, пожелаем ученым успеха и будем надеяться, что рано или поздно наука одержит победу в борьбе, несмотря на то, что финансовые интересы не всегда не ее стороне.
Источники:
Pfizer had clues its blockbuster drug could prevent Alzheimer’s. Why didn’t it tell the world?
Why coming up with a drug for Alzheimer’s is so devilishly hard
