Ловушка №1: вирус умеет «вербовать» антитела себе на пользу
Вакцина предназначена для того, чтобы усилить наш естественный иммунный ответ на проникновение вируса-захватчика, – она делает это, распознавая антигены, уникальные молекулы на поверхности вируса. В идеале иммунная система реагирует на присутствие этих антигенов так: вырабатывает специальные иммунные клетки, которые атакуют патоген, и производит белки под названием антитела. Антитела прикрепляются к антигену и привлекают иммунные клетки, которые окружают и уничтожают патоген.
Но у вакцины есть слабое место – она может вызывать сильнейший сбой иммунной системы, и тому есть примеры в прошлом. С 1960-х годов испытания вакцин-кандидатов против лихорадки денге, респираторно-синцитиального вируса (RSV) и тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) выявили парадокс: некоторые животные и люди, получившие вакцину и впоследствии подвергшиеся воздействию вируса, заболевали тяжелее, чем те, кто не был вакцинирован. Их иммунная система, заполненная вакциной, реагировала на естественную инфекцию наихудшим образом.
Это проявляется в основном двумя способами: либо вирус заново «перевербовывает» антитела себе на пользу, размножаясь еще стремительнее (так называемое антитело-зависимое усиление ADE), либо возникает мощное аллергическое воспаление, когда лимфоциты Th2, активирующие специфический иммунный ответ, реагируют паталогически. В некоторых случаях оба процесса накладываются друг на друга.
Точные механизмы этих двух сценариев развития чрезмерного иммунного ответа не ясны, поэтому задача – понять, какой из них скорее всего проявит себя в случае с COVID-19.
Ловушка №2: предугадать сценарий, который может «рвануть» в вакцине
Больше 80% пациентов, которые заражаются COVID-19, переносят его легко – умеренные гриппоподобные симптомы. Иммунная система борется с вирусом практически незаметно для самого человека. Но есть одно «но»: в какой-то момент у некоторых пациентов происходит перелом – те, кто только что выглядели здоровыми, неожиданно переходят к более серьезным симптомам, у них развивается тяжелое заболевание. Возможное объяснение – чрезмерный иммунный ответ по сценарию антитело-зависимое усиление ADE.
Это явление хорошо известно по исследованиям ВИЧ, гриппа и ОРВИ, а лучше всего изучено на примере вируса денге. Если человек заразился одним из четырех видов лихорадки денге, его иммунная система должна обеспечивать защиту от этого вида на протяжении всей жизни. Но, как выяснилось, если этот человек впоследствии заразится другим видом денге, у него может развиться тяжелое и потенциально смертельное заболевание. Фактически, исследование выявило, что при вторичных инфекциях денге более тяжелые реакции встречаются в 15–80 раз чаще, чем при первичных инфекциях. Вмеcто того чтобы нейтрализовать встречающиеся вирусные белки денге, антитела, наоборот, усиливают поглощение вируса и его размножение в организме.
Чрезмерный иммунный ответ в виде ADE стал проблемой при создании вакцин против денге и кошачьего коронавируса (инфекционный кошачий перитонит FIPV). В одном исследовании кошки, вакцинированные против FIPV, заболели сильнее, чем кошки, оставшиеся невакцинированными, – их антитела «перешли на сторону» вируса.
Все же многие эксперты сомневаются, что ADE представляет проблему при COVID-19. «У нас нет ни одного доказательства, что ADE встречается у пациентов-людей», – говорит Анжела Расмуссен, вирусолог из Школы общественного здравоохранения Mailman Columbia University в Нью-Йорке.
Да, из Китая приходят сообщения о повторных инфекциях COVID-19 – если им верить, то речь, возможно идет об антитело-зависимом усилении ADE. То есть производство антител к вирусу (в результате иммунизации или первоначальной естественной инфекции) приводит к усилению проникновения вируса в клетки. Но Расмуссен и другие ученые подчеркивают отсутствие реальных доказательств реинфицирования COVID-19. По их словам, любые повторяющиеся случаи, о которых сообщалось, могут быть объяснены ложноотрицательными тестами в перерывах между позитивными тестами. «Нет ясности в том, что пациенты до этого не были инфицированы», – говорит Расмуссен.
Кроме того, появилась пара экспериментальных доказательств, которые ставят под сомнение ADE в случае с COVID-19. Две публикации в марте 2020 года в научном журнале Cell показывают, что антитела против исходной инфекции атипичной пневмонии SARS, появившейся в Китае в 2002 году, также блокируют проникновение SARS-CoV-2, нынешнего коронавируса, в клетки человека. Другое предварительное исследование показало, что макаки-резус, зараженные SARS-CoV-2 и получившие возможность выздороветь, не были инфицированы после вторичного воздействия вируса. Если будущие данные не выявят тяжелых случаев COVID-19 с исходными инфекциями SARS или другими диагностическими, патологическими или клиническими данными, указывающими на ADE, то вряд ли можно считать ADE вероятным.
Барни Грэм, заместитель директора Исследовательского центра вакцин при Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний в Бетесде, штат Мэриленд, сотрудничает с Кембриджской биотехнологической компанией Moderna – в ней сейчас идет разработка вакцины против COVID-19. Он тоже считает, что ADE маловероятно, так как нынешний коронавирус, в отличие от денге, нацелен не на макрофаги (он не может в них размножаться), а в основном инфицирует респираторные эпителиальные клетки – это совсем другие рецепторы.
Ловушка №3: иммунопатология лимфоцитов – вместо защиты антитела атакуют легкие
«Более серьезную опасность представляет иммунопатология Th2», – говорит Ральф Барик, эпидемиолог и эксперт по коронавирусам в Университете Северной Каролины. В предыдущих исследованиях атипичной пневмонии у пожилых мышей был зафиксирован особенно высокий риск угрожающей жизни иммунопатологии Th2. Это может означать повышенный риск использования вакцины против COVID-19 у людей старшего возраста.
Иммунопатология Th2 означает неправильный Т-клеточный ответ лимфоцитов. При этом сценарии чрезмерного иммунного ответа происходит аллергическое воспаление и одновременно не могут нормально функционировать антитела – вместо защиты они повреждают дыхательные пути.
По словам Грэхэма, оба процесса сыграли свою роль в трагедии 1960 годов в США, когда во время испытания вакцины против респираторного синцитиального вируса RSV (основная причина тяжелых респираторных заболеваний у детей), тяжело заболели несколько детей, двое малышей умерли. В легочной ткани детей оказались серьезные повреждения и неожиданно большое количество иммунных клеток. Подобный воспалительный ответ наблюдался до этого на моделях-животных: иммунные клетки цитокины проникли в легкие и повредили ткань.
После этого разработка вакцины против респираторного синцитиального вируса RSV была остановлена на 50 лет – и только десять лет назад ученые вернулись к клиническим испытаниям.
Когда вирус атипичной пневмонии SARS, родственник нынешнего коронавируса, появился в Китае и распространился по всему миру почти два десятилетия назад, Питер Хотез, исследователь вакцин и декан Национальной школы тропической медицины при Медицинском колледже Бейлора в Хьюстоне, присоединился к ученым, которые начали исследовать потенциальную вакцину. В ранних тестах своего кандидата-вакцины он стал свидетелем того, как иммунные клетки вакцинированных животных атаковали легочную ткань, почти так же, как вакцина против RSV когда-то привела к тому, что иммунные клетки атаковали легкие детей. Мы испугались, говорит он, что создать безопасную вакцину снова будет невозможно.
Но затем его команда пересмотрела подход. Вместо того, чтобы воспроизводить весь белок вируса, они построили лишь его крошечный кусочек – тот, который непосредственно прикрепляется к клеткам человека. Последующие испытания на животных показали, что эта стратегия обеспечивает желаемую защиту без вредного усиления иммунитета. Благодаря госфинансированию команда Хотеза продолжала разработку вакцины и готовилась перейти к клиническим испытаниям.
В этот момент деньги кончились.
Ловушка №4: мы на новой территории
К тому времени атипичная пневмония сошла на нет, и интерес к вакцине в мире иссяк. Когда в конце 2019 года COVID-19 появился в Китае, Хотез сразу обратил на него внимание, отчасти потому, что он тоже принадлежит к семейству коронавирусов. «Я подумал, что у нас в руках возможно ценная вакцина, так как, скорее всего, она способна защищать от обоих родственных вирусов, – говорит он. – И самое интересное, я думаю, мы уже частично решили проблему чрезмерного иммунного ответа».
Сейчас Хотез ищет финансирование для клинических испытаний оригинальной вакцины против атипичной пневмонии и параллельно работает над созданием новой вакцины против COVID-19. Хотя основные механизмы двух коронавирусов почти идентичны, необходимо внести поправки из-за небольших различий между SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2.
Антитела, производимые для связывания с исходными антигенами первого коронавируса SARS, могут не связываться так же стабильно с новыми антигенами SARS-CoV-2 – это повышает риск чрезмерного иммунного ответа.
Вирусологи подчеркивают, что появление вакцины против COVID-19 можно было бы ускорить, если бы несколько лет назад кандидаты на вакцину против атипичной пневмонии или респираторного синдрома на Ближнем Востоке (MERS) получили финансирование для клинических испытаний. У нас уже была бы лицензированная вакцина против коронавируса человека и мы гораздо меньше волновались бы о проблемах безопасности, говорят ученые. Например, многолетний опыт с вакцинами против пандемического гриппа позволяет опереться на него при разработке вакцин. А сейчас – мы все на новой территории.
Ловушка №5: из-за нарушения экологического равновесия нас ждут новые вирусы
Цель разработчиков вакцины – создать высокоточный, на атомном уровне, тип белка, который вызывает появление нужных антител и одновременно запускает Т-клеточную иммунную реакцию, которая предотвращает аллергическое воспаление.
Сразу несколько стран начали в марте 2020 года первую фазу клинических испытаний и продвигаются с беспрецедентной скоростью. С учетом того, как много кандидатов на вакцину сейчас разрабатывается, по крайней мере одна из них, по мнению экспертов, окажется эффективной. К началу зимы 2020-2021 годов медики надеются получить ответы – чтобы лучше подготовиться к следующей сезонной вспышке.
В то же время ученые подчеркивают необходимость избежать ошибок прошлого – когда была прекращена разработка вакцины против атипичной пневмонии. Новые коронавирусы ждут лишь удобного случая, чтобы перескочить от диких летучих мышей, приматов и грызунов к людям. Нарушение равновесия в природе из-за необдуманных действий человека, к сожалению, увеличивают вероятность того, что мы станем мишенью для следующего вируса, о котором раньше даже не слышали.
По материалам: https://www.pnas.org/content/early/2020/03/27/2005456117
