Лифилейцел – первая в мире терапия против тяжелых случаев меланомы. Как она работает и сколько будет стоить?

Что это за препарат и каковы перспективы клеточной терапии для лечения онкологических и других хронических заболеваний, нам рассказывает старший научный сотрудник лаборатории иммуногенетики Института молекулярной и клеточной биологии СО РАН Сергей Кулемзин.

Лифилейцел представляет собой препарат TIL-терапии. TIL – tumor infiltrating lymphocytes, то есть это лимфоциты, которые инфильтрируют опухоль. Их получают при оперативном вмешательстве, это клетки аутологичные, то есть принадлежащие самому больному. Это очень важно, так как помогает избежать отторжения, которое могло бы произойти при лечении донорскими клетками.

Врачи, удалив опухоль, часть ее передают на производство, где из нее получают Т-лимфоциты, отделяя их от опухолевых клеток. Затем Т-лимфоциты стимулируют и заставляют их делиться, производя большое их количество.

Поскольку эти клетки были в опухоли, они находились там неслучайно. Это те самые лимфоциты, которые специфичны к опухолевому антигену, иными словами, иммунная система произвела их для того, чтобы уничтожать клетки злокачественной опухоли. Но их было недостаточно, и уничтожить опухоль им было не под силу.

Когда же эти Т-лимфоциты производят в больших количествах и вводят обратно пациенту, они начинают активно искать раковые клетки и уничтожать их. Выглядит все логично, просто и хорошо.

Надо сказать, что этот способ борьбы с раком – не изобретение последних лет. Метод был предложен еще в 1980-е годы Стивеном Розенбергом, американским классиком клеточной терапии. Именно он первым попробовал терапию TIL-клетками. Тогда результаты оказались очень хорошими для пациентов с меланомой, и сейчас тоже считается, что этот метод перспективен в первую очередь для лечения меланомы.

– Почему этот метод не используется для всех солидных опухолей и почему вообще так много времени прошло с момента его экспериментального использования до регистрации соответствующего препарата?

– Дело в том, что у метода много ограничений.

Первое заключается в том, что он опирается на уже существующий иммунный ответ. Нам не нужно как-то менять извлеченные Т-клетки, просто их размножить, так что они уже должны быть опухоль-специфичными, чтобы бороться с опухолью.

В реальной жизни это иногда происходит, а иногда – нет.

Если мы посмотрим на график мутационной нагрузки, то мы увидим, что в разных типах онкологических заболеваний частота возникновения мутаций очень отличается. Больше всего мутаций происходит именно в клетках меланомы, и это в плане лечения очень важно.

С одной стороны, это плохо. Клетка часто изменяется и становится все более злокачественной. С другой стороны, в этом есть и плюс: это означает, что в опухолевых клетках возникают так называемые неоантигены.

Неоантигены – это части белков, которые отличают опухолевые белки от здоровых. Они становятся маркерами, по которым Т-лимфоцит распознает раковую клетку, как он это делает, когда она инфицирована, например, вирусом гриппа. Дальше нам остается Т-лимфоцит размножить, и все будет работать.

Если же в каком-то типе опухолей мутаций мало – как, например, при остром миелоидном лейкозе, при некоторых саркомах, часто при раке предстательной железы – Т-лимфоциты не будут распознавать такую клетку как чужую. Лимфоцит не видит антигена и не понимает, что с этой клеткой делать, он считает опухолевую клетку нормальной.

Если мы будем в случаях слабо мутирующих клеток опухоли размножать Т-лимфоциты и возвращать их обратно, эффекта не будет.

Метод хорошо работает с меланомой, с некоторыми типами рака легкого – немелкоклеточного, например. Общее правило такое: если мутационная нагрузка высокая, шанс возникновения неоантигенов высокий, значит, можно рассчитывать, что TIL-терапия будет иметь эффект. Если же она, наоборот, низкая – эффекта не будет.

Кроме того, как всегда, нас интересует иммуно-супрессивное окружение опухоли. Если оно обладает высоким потенциалом подавления иммунитета, то наша терапия тоже не будет иметь успеха.

– Супрессивный потенциал зависит от типа опухоли или от индивидуальных характеристик пациента?

– Во многом это зависит от типа опухоли, но в том числе есть и индивидуальные особенности, в частности, ее размер. Если опухолевый очаг небольшой, у Т-лимфоцитов выше шанс в него проникнуть. Если же очаг большой и имеет место некроз клеток, то пробраться в такую опухоль ощутимо сложнее.

– Получается, что для большинства солидных опухолей TIL-терапия работать не будет. Можем ли мы рассчитывать, что если не точно такой же, то другой препарат клеточной терапии окажется эффективным для лечения солидных опухолей?

– Работа ведется в очень многих направлениях, но в отличие от онкогематологических заболеваний, против которых очень эффективно работает CAR-T-клеточная терапия, – для множественной миеломы, например, есть клеточный препарат с эффективностью, близкой к 90% – для солидных опухолей сегодня ситуация не так хороша. По-видимому, требуется более серьезная модификация клеток иммунной системы, чтобы они выдерживали опухолевое иммуно-супрессивное окружение.

Таких сложностей пока очень много. Испытаний, в которых был бы ответ на клеточную терапию в солидных опухолях с большой эффективностью, практически нет. Обычно мы видим, что какой-то процент пациентов отвечает, но пока это все далеко от совершенства.

Для того же самого лифилейцела последние данные второй фазы многоцентрового клинического испытания препарата против мелкоклеточного рака легкого, резистентного к чекпойнт ингибиторам (вид препаратов), демонстрирует эффективность в 21%. Это лучше, чем ничего, но не 50 и не 60%.

Если мы посмотрим любое испытание препарата клеточного происхождения для солидных опухолей, то мы увидим сходные результаты: где-то 20%, где-то 15%. Каким-то из пациентов терапия помогает, но большему количеству не помогает совсем.

Это связано со многими факторами. Во-первых, поскольку это аутологичная терапия, то есть с использованием собственных клеток пациента, важно, в каком состоянии его иммунная система. К сожалению, у пациентов на терминальных стадиях иммунная система может быть уже очень ослабленной, клетки ее могут быть уже истощенными.

Во-вторых, это снова зависит от того, до какой степени опухоль угнетает активность Т-клеток и насколько раковые клетки будут гетерогенными (различными внутри одной опухоли).

Представьте себе, например, CAR-T-клеточную терапию, которую мы нацелили на определенный белок. В опухоли может быть 1 или 0,1% раковых клеток, на которых этого белка нет. Никакой технологический анализ не даст нам этих сведений. Патолог, который будет давать заключение по предметным стеклам с клетками, скажет, что все они положительны по этому маркеру. Он не увидит, что одна из тысячи клеток – не положительна.

Что произойдет дальше? В самом идеальном случае CAR-T-клетки отыщут все раковые клетки по этому маркеру и уничтожат их. Представим себе, что нет никакой иммунной супрессии, и они свободно работают. Уничтожено 99%, но 1% остался неуязвимым. Дальше эти клетки начнут делиться, и через какое-то время возникнет рецидив – опухоль, полностью состоящая из клеток без этих маркеров, и наши CAR-T-клетки их уже не увидят. Так что высокая гетерогенность опухолей очень негативно влияет на эффективность терапии.

– Разделяете ли вы точку зрения, что медицина будущего будет основана на препаратах клеточной терапии, а не на химических фармакологических препаратах?

– Поскольку я сам занимаюсь клеточной терапией, я, конечно, скажу, что она очень хорошая и у нее много перспектив. Мне очень нравится точка зрения, что все больше медицина будет связана с такой прецезионной (прицельной) клеточной терапией, и она будет минимально травмировать здоровые ткани пациента и помогать ему бороться с опухолевыми клетками или какими-то аутореактивными клетками в случае аутоиммунных заболеваний.

Когда я нахожусь в режиме ученого, я могу долго рассказывать про перспективы, что еще можно сделать в этом направлении. Но когда я смотрю с точки зрения производственника, то я вижу картину весьма не радужную, потому что сегодня клеточная терапия очень дорогая. Возникает ситуация, когда ученые думают, как бы создать еще более сложную и более точную терапию, когда для каждого конкретного пациента ищется опухолевый антиген, а в это время на производстве думают, как сделать это попроще и подешевле, потому что даже индустриальные CAR-T-клетки стоят сотни тысяч долларов. Возникает разрыв: нам нужна терапия массовая и недорогая, которая могла бы быть оплачена самим пациентом или по страховке, а в науке фокус на том, чтобы эту терапию сделать еще более сложной.

Мы видим много работ, в которых генетическое редактирование повышает эффективность CAR-T-клеток. Мне тоже это очень нравится. Можно, например, вырезать из генома гены рецепторов, которыми лимфоцит распознает иммуно-супрессивное окружение и решает не двигаться дальше, тогда он будет не так восприимчив к этому окружению. В то же время это еще сильнее удорожит его производство, и в итоге получится какая-то уникальная технология лечения, которая недоступна уже почти никому.

Здесь мне кажется, что существует два пласта в дальнейшем совершенствовании клеточной терапии, один из которых направлен на то, чтобы она стала более эффективной и более безопасной, а другой на то, чтобы она становилась более доступной. Что это за терапия, которая недоступна 90% пациентов?

– А можно ли при помощи клеточной терапии лечить хронические заболевания?

– Уже есть хорошие результаты исследования CAR-T терапии для лечения неонкологических аутоиммунных заболеваний. В этом направлении тоже есть два пути.

Первый путь – это просто уничтожить все В-клетки у пациента с аутоиммунным заболеванием и сделать перезагрузку иммунной системы с нуля. А второй путь – искать прицельно аутореактивные клетки и уничтожать только их, и это будет вообще круто. Мы сможем аккуратно убрать аутореактивные клетки, не трогая остальную иммунную систему. Есть уже концепции такой терапии, но пока что только на животных моделях.

Зарегистрированных препаратов клеточной терапии аутоиммунных заболеваний пока нет, но можно использовать близкие аналоги уже зарегистрированным препаратам CAR-T терапии, например, Kymriah. Этот препарат нацелен на клетки с рецептором CD19, и если его применить против аутоиммунного заболевания, в котором аутоиммунным звеном являются В-лимфоциты, например при волчанке, то при незначительных изменениях в протоколах терапии этот препарат будет эффективен. Сейчас проводятся клинические испытания такой терапии.

Четыре зарубежных препарата направлены на рецептор CD19, и этот же рецептор помечает здоровые В-клетки. Если уничтожить все В-клетки, то всю аутоиммунную компоненту можно убрать. При этом гематопоэтические стволовые клетки, предшественники В-клеток, не повреждаются, и затем В-клетки разовьются заново, без аутореактивности. Хотя побочные эффекты такой терапии, конечно, тяжелые.

Также ведутся работы по созданию клеточной терапии от ВИЧ, используются CAR-T-клетки, которые уничтожают пораженные вирусом клетки.

– А могут ли клеточные терапии в перспективе лечить распространенные хронические заболевания, например диабет?

– Да, здесь перспективы очень хорошие. Для диабета эта перспектива неблизкая, но работа в этом направлении уже идет. При диабете второго типа пациенту не хватает бета-клеток поджелудочной железы. Здесь возможен подход, когда ему подсаживают бета-клетки другого здорового донора, но этот метод имеет свои ограничения. Гораздо более перспективен подход, когда берут собственные клетки пациента, например клетки крови, и через стадию iPS (индуцированных плюрипотентных стволовых клеток) производят новые аутологичные бета-клетки в пробирке, а потом вводят ему обратно. Это даже уже не только лабораторные исследования. Недавно вышла публикация китайских ученых, которые на одном пациенте успешно продемонстрировали этот подход. Его диабет был взят под контроль.

– Правильно ли я понимаю, что клеточная терапия должна быть более безопасна, иметь меньше негативных побочных эффектов, чем фармакологические препараты?

– Чаще всего да, однако, при CAR-T-клеточной терапии возможны ощутимые побочные эффекты. Что касается заместительной терапии, например восстановления бета-клеток, то в теории эта терапия может быть абсолютно безопасной.

В то же время, когда клетки проходят через этап индуцированных плюрипотентных клеток, нас волнует вопрос, как исключить последующий онкогенез, то есть потенциальную возможность дифференцировки iPS в раковые клетки.

Подход к этой проблеме разрабатывается, но сейчас мы не можем сказать, что он совершенен, так что на данном этапе метод получения собственных клеток пациента через этап превращения их в индуцированные плюрипотентные имеет серьезные ограничения.

Если проблему удастся решить и мы сможем получать клетки, не несущие риска онкогенеза, то такая терапия должна стать вполне безопасной. Поврежденные ткани будут замещаться собственными же здоровыми тканями, и пациент не будет чувствовать никаких побочных эффектов.

– Это открывает дорогу к лечению, например, инфаркта миокарда!

– Это уже не теория. Такие виды экспериментальных терапий опробуются, но пока что мы видим, что использование iPS все-таки остается методом с ограничением из-за вопросов к безопасности.

Проблема также в том, что далеко не всегда клеточную терапию можно опробовать на животных моделях, ведь они нацелены на вполне конкретные белки, причем именно на человеческие.

Мы, например, используем мышиные модели для экспериментов в области CAR-T-клеток, но это весьма далеко от того, что происходит при применении ее у человека, поэтому эффективность и безопасность у реального пациента можно прогнозировать лишь очень приблизительно. Так что это вопрос непростой, и на начальном этапе у пациентов всегда есть риски.

– Что вам представляется сегодня важнейшим звеном в совершенствовании клеточной терапии?

– Прогресс в научной области очень большой. Наша команда занимается этим уже 10 лет, и мы видим, как за это время все поменялось. Но что бы мне хотелось увидеть, это не только прогресс в науке, но и прогресс в медицинской практике. Сейчас по-настоящему важно не столько усложнение терапии, чтобы она стала еще эффективнее, сколько упрощение ее, чтобы она стала дешевле и доступнее.

Самой большой радостью для меня стала бы не еще одна статья в Nature, в которой бы рассказывалось о том, что в результате редактирования генов клетки стали еще круче, но сообщение о том, что клеточная терапия доступна в большом количестве медицинских центров, что она не особенно затратна финансово, что какие-то материалы для нее производятся в России, что она реально становится практическим лечением для значительного количества пациентов.

Я уверен, что потенциал для этого есть. Если мы рассмотрим клеточную терапию детально, то мы увидим, что ее компоненты вполне простые, но когда она начинает производиться в определенных количествах и с необходимым контролем качества, это сразу же значительно поднимает ее цену. Но потенциал удешевления этой терапии все-таки есть, поэтому мои надежды на то, что со временем она станет доступной для большинства, имеют хорошие основания.

Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА