Как возникла амилоидная теория
В 1984 году ученые обнаружили главный компонент белковых бляшек в мозге пациентов – бета-амилоид, а в 1991 году было установлено, что у больных этим видом деменции имеется мутация в гене, кодирующем белок АРР, из которого получается бета-амилоид.
Для научного мира этих данных было достаточно, чтобы сформулировать гипотезу: причиной болезни Альцгеймера являются скопления бета-амилоида (амилоидные бляшки), нарушающие нормальную функцию нейронов, что в итоге приводит к деменции.
Очень коротко о болезни Альцгеймера
Это наиболее распространенный тип деменции, при котором головной мозг перестает выполнять свои функции должным образом. Болезнь Альцгеймера вызывает проблемы с памятью, мышлением и поведением и в конечном счете ведет к смерти пациента.
С тех пор ученые собрали большой массив данных о том, что у пожилых людей амилоидных бляшек в мозге больше, чем у молодых, а у тех, кто страдает от болезни Альцгеймера, – еще больше, однако до 2006 года не было данных, прямо доказывающих причинно-следственную связь между первым и вторым.
Кризис гипотезы и его преодоление
Понять причину сложного дегенеративного заболевания – большая удача для исследователей, ведь это часто означает, что возможно создать прицельную терапию для устранения виновника болезни.
За эти годы были проведены сотни клинических испытаний препаратов – кандидатов на лечение болезни Альцгеймера, которые были нацелены на борьбу со скоплениями амилоида в мозге.
К сожалению, большинство из них оказалось бесполезным, и лишь некоторые давали луч надежды. Препарат адухельм стал единственным лекарством такого рода, одобренным Управлением контроля продуктов питания и лекарственных средств США (FDA), однако ни врачи, ни родственники пациентов не были особенно довольны результатами его применения. Интересно, что в апреле 2022 года создатель препарата, компания Biogen, отозвала свою заявку на регистрацию лекарства в Европе.
Амилоидная теория происхождения болезни Альцгеймера, возможно, была бы признана неверной, но все изменила работа коллектива лаборатории нейробиолога Карен Эш (Университет Миннесоты). Она была опубликована в престижном журнале Nature в 2006 году ровно через 100 лет после открытия Алоиса Альцгеймера.
Карен Эш и ее коллеги, ведущим из которых и первым автором исследования был Сильвэн Леснэ, работали на крысиной модели. Они извлекли из мозга мышей-мутантов тяжелый олигомер (молекулу в виде цепочки из небольшого числа одинаковых составных звеньев) и назвали его «Aβ*56» (читается как «амилоид бета звездочка 56»). Затем они ввели его молодым крысам, чьи когнитивные способности резко упали.
Например, крысы оказались неспособны запомнить маршрут в несложном лабиринте и перестали в нем ориентироваться.
Результаты были опубликованы в журнале Nature и произвели фурор. Эта статья цитировалась другими учеными в их собственных исследованиях не менее 2300 раз, но научная победа была только частью истории. После «открытия» Леснэ Американский национальный институт здоровья стал выделять ежегодное весьма щедрое финансирование на дальнейшие исследования в этой области. В 2021 году эта сумма составила 287 миллионов долларов.
Тайное становится явным
История, однако, на этом не закончилась.
В августе 2021 года врач и нейробиолог Университета Вандербильта Мэтью Шрэг по просьбе адвоката, которого, в свою очередь, наняли другие ученые, исследовал вопрос о предполагаемом подлоге в клинических испытаниях препарата компании Cassava Sciences симуфилам.
Производитель утверждал, что лекарство улучшало познавательные функции пациентов с болезнью Альцгеймера, однако нейробиологи, инициировавшие расследование, считали, что клинические испытания были недобросовестными и предвзятыми. Через некоторое время они подали петицию с жалобами на Cassava Sciences в FDA.
Несмотря на то что компания отрицала факт манипуляции данными, Шрэг в своем расследовании подтвердил предвзятость в клинических испытаниях препарата и направил соответствующий документ в Национальный институт здоровья, который принимал участие в финансировании работ по симуфиламу.
Проводя свое расследование, Шрэг включил в него весь куст работ по амилоидной теории, в том числе – основополагающую статью Леснэ 2006 года. Он заметил, что данные по визуализации белков в биологических образцах крыс выглядели странно.
Шрэг предположил, что ради доказательства амилоидной теории происхождения болезни Альцгеймера Леснэ производил недобросовестные манипуляции с визуальными данными.
Независимое шестимесячное расследование экспертов авторитетного журнала Science подтвердило опасения Шрэга. Эксперты посчитали, что порядка 70 снимков в статье Леснэ выглядят как своего рода коллаж. Леснэ, по их мнению, подтасовал визуализации разных экспериментов таким образом, чтобы объединенные материалы давали непротиворечивую картину, подтверждающую амилоидную теорию.
Эш и Леснэ отказались отвечать на вопросы, поставленные перед ними экспертами из Science. Правда, Эш сообщила, что сомнения ученых подействовали на нее «отрезвляюще» и тем не менее она продолжает считать, что сама амилоидная теория верна.
Журнал Nature опубликовал короткое заявление о том, что его эксперты ведут собственное расследование статьи Леснэ 2006 года, а пока просят читателей отнестись с осторожностью к ее выводам.
Что же дальше?
По данным Всемирной организации здравоохранения, к 2050 году в мире будет более 152 миллионов пациентов с деменцией, то есть их количество почти утроится по сравнению с 57,4 миллионами в 2019. И научное сообщество, и здравоохранение всех стран осознает, что от них требуются решительные шаги и компетентные решения, а между тем скандал вокруг амилоидной теории отбрасывает нас назад, причем на десятилетия.
Негативные последствия скандала выходят далеко за рамки впустую потраченных государственных и частных финансов, составляющих миллиарды долларов. Это и годы, прошедшие в преследовании эфемерной цели, в то время как научный мир мог бы большую часть времени и усилий направить на поиск истинной причины деменции.
Но, пожалуй, самой большой проблемой является подрыв авторитета науки в глазах практикующих врачей и рядовых граждан.
Цепочку доверия «ученые-врачи-пациенты» он превращает в цепочку недоверия, губительные последствия которого проявляются особенно ярко в периоды медицинских кризисов, как это было совсем недавно во время пандемии SARS-CoV-2.
Есть ли что-то еще, кроме амилоидной теории, что давало бы надежду на предотвращение болезни Альцгеймера и ее лечение? К счастью, да.
Для начала это данные, демонстрирующие роль профилактики, позволяющей снизить риск болезни на 40% за счет здорового образа жизни.
Одновременно с амилоидной гипотезой учеными изучалась и тау-гипотеза развития болезни, согласно которой нити белка тау проникают в нейрон, препятствуя передаче сигналов между клетками.
Ученые Университета Бата (Великобритания) выяснили, что переизбыток глюкозы в организме нарушает выработку фермента, препятствующего развитию дегенеративных процессов в мозге, что может объяснять тот факт, что сладкоежки имеют повышенный риск болезни Альцгеймера. Но это, скорее, возвращает нас к профилактике.
Существует также инфекционная гипотеза болезни Альцгеймера, которая становится все более популярной в последние годы. Так, американские ученые обнаружили в мозге людей, погибших от болезни Альцгеймера, возбудитель периодонтита Porphyromonas gingivalis. В экспериментах на мышах эта инфекция приводила к колонизации мозга бактериями и увеличению выработки бета-амилоида. Таким образом, связь бета-амилоида с болезнью Альцгеймера действительно может иметь место, но не быть причинно-следственной. Существует вероятность, что и то, и другое является следствием инфекции.
Есть и иммунологическая гипотеза, согласно которой деменция развивается в результате воспалительных процессов в мозге.
По-видимому, бета-амилоидная ветвь исследований будет обрублена, а остальные получат своего рода бустерное финансирование. Хочется надеяться на добросовестность ученых в установлении реальных причин болезни Альцгеймера, несущей столько горя самим пациентам и их близким.
Как правильно заметил Мэтью Крэг, можно обмануть людей, но болезнь не обманешь. Она не пройдет от лекарства, действие которого основано на манипуляции данными, а не на строгой научной истине.
Источники:
Scientists Question Data Behind an Experimental Alzheimer’s Drug
Иллюстрации Дмитрия Петрова с использованием фото ИТАР-ТАСС
