Изображение с сайта art-katalog.net
В основе медицинской практики на протяжении всей истории человечества лежит иерархия доверия. Первая ступенька – это доверие больного врачу. И хотя в наше время официальная медицина придерживается принципа автономности пациента, признавая его право сомневаться, изучать различные мнения, выбирать специалиста, проходить дополнительные обследования, консультироваться у нескольких экспертов, в конечном счете, пациент все равно делает выбор, кому доверять.
Но это только первый уровень доверия. Врач лечит больного, основываясь на данных современной медицинской науки, источником которых для него являются, как правило, курсы повышения квалификации, а для тех, кто просвещает врачей, – научные журналы. Лучшие из врачей и сами их читают, занимаясь самообразованием постоянно, а не только на курсах. Редактор крупного авторитетного медицинского журнала стоит, таким образом, на вершине иерархии, внизу которой – пациент.
Мы не задумываемся над этим, но доверяя врачу, мы доверяем свое здоровье «сторожевой системе», которая призвана провести предлагаемое к публикации научное исследование через фильтры, пропускающие лишь тщательно выверенные данные. С другой стороны она не должна отфильтровать на основании низкой статистической значимости нечто важное: неизвестное науке заболевание, низкочастотное осложнение и прочие редко встречающиеся, но серьезные проблемы.
Увы, как заявил главный редактор одного из авторитетнейших медицинских журналов Lancet («Ланцет») Ричард Хортон в недавней статье, многие из публикуемых данных, возможно, до 50%, просто неверны.
Это шокирующее утверждение и для медицинского сообщества, и для пациентов во многом потому, что исходит из уст того, кто стоит на самом верху иерархии доверия.
Что же стоит за заявлением Ричарда Хортона?
Попробуем понять это на примере интереснейшей истории о публикации научных статей, оценивающих эффективность хорошо известного большинству читателей препарата от гриппа тамифлю (озельтамивир).
Как доктор Джефферсон превратился в мистера Хайда
Тамифлю – продукт компании Roche, на который в 2009 году в связи с объявленной пандемией свиного гриппа частные компании и правительства по всему миру потратили порядка двух миллиардов долларов. Государственные и частные медицинские агентства сделали запас препарата, но, к счастью, опасность пандемии оказалась преувеличенной.
В том же году Кокрановская группа экспертов на основании анализа данных, опубликованных фирмой-производителем, заключила, что препарат снижает риск осложнений от гриппа.
Такое заключение дорогого стоит: Кокрановский научный коллектив знаменит своим методическим педантизмом и по справедливости считается держателем золотого стандарта в области медицинских исследований.
Вложившие немалые средства в то, чтобы запастись тамифлю в достаточных количествах, правительства Великобритании и Австралии захотели еще раз убедиться в эффективности препарата и наняли доктора Тома Джеффрсона, британского эпидемиолога и члена Кокрановской группы, повторить мета-анализ действенности препарата.
Джефферсон полагал, что пересмотр уже проанализированных ранее исследований – дело несложное, но тут случилось нечто, выходящее за рамки обычной практики, а именно – нарушение иерархии доверия.
Скромный врач-педиатр из Японии Кейдзи Хайяши, прописывавший тамифлю болевшим гриппом детям, начал сомневаться в его эффективности. Это сподвигло Хайяши на то, чтобы изучить всю медицинскую литературу о лекарстве. В итоге он установил, что одно из исследований, результаты которого использовал Джефферсон в своем мета-анализе, базируется на 10 клинических испытаниях, но данные лишь 2 из них опубликованы в медицинских журналах.
Можно ли считать выводы об эффективности тамифлю достоверными, если подробности 8 из 10 испытаний не обнародованы? Эти соображения Доктор Хайяши сообщил Кокрановской группе.
Теперь уже доктору Джефферсону пришлось признать, что иерархия доверия сыграла с ним злую шутку: оценивая эффективность препарата, он действовал, исходя из веры в медицинские журналы, считая, что публикации в них корректно отражают результаты всех клинических испытаний, которые были проведены.
«Проблема Хайяши» – так озаглавил Том Джефферсон свой личный дневник, в который он вносил все этапы поиска истины о тамифлю. Как он сказал журналисту в телефонном интервью, дневник отразил и его собственное «превращение из доктора Джекилла в мистера Хайда», произошедшее в результате подорванного доверия.
Джефферсон пытался связаться с авторами статей, но они уверили его, что не видели подробных отчетов о клинических испытаниях, используя для подготовки публикаций лишь анализ, переданный им компанией Roche.
Тогда ученый обратился к фирме-производителю, попросив предоставить для анализа неопубликованные данные 8 клинических испытаний, но когда он не согласился подписать соглашение о конфиденциальности, производитель отказался сотрудничать.
Доктор Джефферсон и Кокрановская группа, в свою очередь, отказались давать заключение в пользу эффективности тамифлю, не имея полных данных об испытаниях лекарства. Публикуя новый мета-анализ, они отметили «скромную» эффективность препарата против симптомов гриппа и отозвали свое более раннее заключение о его способности снижать риск осложнений.
Пиком драмы стала статья в Британском медицинском журнале (British Medical Journal), который провел собственное расследование, выявившее, что публикации в журналах были подготовлены нанятыми Roche «писателями-невидимками», под давлением фирмы представившими результаты исследований в выгодном для производителя свете. Компания Roche категорически опровергала факт давления, хотя и не оспаривала найма специально обученных людей, ссылаясь на то, что это общая практика: так делают все фармацевтические фирмы, готовя к публикации результаты клинических испытаний нового лекарства.
Статья в BMJ произвела сенсацию в медицинском научном сообществе, авторитет Кокрановской группы укрепился, а вот для Roche риск репутационных потерь оказался столь велик, что компания решила выбрать из двух зол меньшее и выдать часть «секретных файлов» доктору Джефферсону и его коллегам. А в 2011 году ученые получили доступ ко всем отчетам компании об эффективности тамифлю.
Каковы же выводы ученых?
Изучив данные 20 исследований, эксперты обнаружили ряд методических недочетов в их дизайне, проблемы, связанные с профессиональной этикой, отчетностью, а так же доступностью информации о клинических испытаниях. Все это дает основания сомневаться в достоверности результатов.
Исходя из имеющихся данных, Кокрановские аналитики заключили, что тамифлю сокращает продолжительность гриппоподобных симптомов менее, чем на 1 день, никак не влияет на количество госпитализаций вследствие заболевания, а отчеты о его влиянии на осложнения от гриппа (пневмония, бронхит, синусит и т.д.) составлены неаккуратно и не позволяют сделать корректных выводов. Побочные реакции от препарата включают тошноту, рвоту, головную боль, случаи почечных и психических реакций, возможно, нарушения сердечного ритма.
Экономическая эффективность вложений в тамифлю в надежде на его способность победить свиной грипп тоже, очевидно, невысока.
«Проблема Хайяши», однако, не сводится к истории тамифлю. Это гораздо более масштабная проблема и гораздо более длинная история. И назвать ее можно так:
Публикационные искажения
Представим себе сверхдобросовестного врача-психиатра, находящегося в постоянном поиске и отслеживающего все научные статьи, связанные со сферой его деятельности. Ему известно, что в медицинских журналах опубликовано 37 исследований, доказывающих эффективность антидепрессантов, и только 14, демонстрирующих отсутствие эффекта. Но вот чего не знает наш любознательный доктор и даже не имеет возможности узнать, так это то, что исследований с положительным исходом было 38 (неопубликованным осталось одно), а с отрицательным – немногим меньше, 36. То, что 22 из них не было опубликованы, сдвинуло видимый баланс в пользу эффективности.
Публикационные искажения не сводятся к предпочтению работ с позитивным итогом. По словам Хортона, это отбор, основанный на высокой статистической значимости результатов, хотя в медицине статистически менее значимое не всегда оказывается маловажным. Это и отсутствие критического отношения к дизайну исследования, даже если он не особенно аккуратен, когда на выходе – желаемые результаты. Если выводы исследования статистически незначимые, неоднозначные или противоречат ожиданиям, шансы на публикацию резко снижаются.
Кстати, мета-анализы Кокрановской группы почти всегда содержат критику методов исследований, и часто эксперты признают, что на основании пула работ, посвященных той или иной терапии, они не могут сделать окончательных выводов о ее эффективности и безопасности. Вот, например, мета-анализ исследований, посвященных вакцине MMR (корь, паротит, краснуха). Не обнаружив связи вакцины с рядом заболеваний, которые, по некоторым предположениям, могли быть поствакцинальными осложнениями, авторы анализа, тем не менее, отмечают, что методическая слабость многих исследований не позволяет сделать окончательного обобщенного вывода.
Что же приводит к публикационным искажениям? Достаточно часто – конфликт интересов. Об этом Ричард Хортон писал в «Ланцете» еще в 2002 году. Одно из правил, установленных Международным комитетом редакторов медицинских журналов, сожержит следующий пассаж: «Редактора, принимающие окончательное решение о публикации рукописей, не должны иметь личной, профессиональной или финансовой заинтересованности ни в одном из номеров журнала, которые они оценивают». Между тем, редактор «Британского журнала психиатрии» (British Journal of Psychiatry) оказался в центре внимания из-за истории с публикацией статьи об эффективности препарата, произведенного фармацевтической фирмой, спонсирующей образовательную организацию, членом которой он являлся.
Это далеко не единственный случай. Ситуации, когда члены редакции, в прошлом работавшие на фармацевтические или биотехнологические компании (например, «Монсанто», монополиста в области производства ГМО-семян и удобрений для них), способствуют продвижению к публикации небезупречных исследований с положительными выводами об их продукции, – совсем не редкость.
«Что-то пошло не так»
Но дело не только в конфликте интересов редакторов. Как пишет Ричард Хортон, современная система научных публикаций и исследовательских организаций работает таким образом, что ученые мотивированы на продуктивность и новизну, а не на поиски истины, которая одна и ценна в науке, окажись она хоть трижды старой и скучной. «В поисках убедительной истории, – пишет Хортон, – ученые слишком часто подгоняют полученные данные под предпочтительную для них теорию». Получается замкнутый круг: моральные и материальные выгоды диктуют редакторскую политику, а редакторская политика стимулирует исследователей к подгонке данных под выводы, сулящие репутационные или финансовые бонусы.
Симпозиум по воспроизводимости и надежности результатов биомедицинских исследований, прошедший в Лондоне в апреле 2015 года, пришел к выводу: наука, одно из величайших гуманитарных достижений человечества, переживает этап серьезного сбоя.
«…необходимо что-то предпринять, – пишет редактор «Ланцета» о выводах cимпозиума, – В самом деле, все участники согласились с тем, что в наших силах как-то повлиять на ситуацию, но как именно – этот вопрос не получил твердого ответа».
Хорошая новость, по мнению Хортона, состоит в том, что медицинская наука начинает достаточно серьезно относиться к своим просчетам. Плохая – в том, что никто не готов сделать первый шаг, чтобы навести порядок в существующей системе.
Может быть, статья главного редактора медицинского журнала №1 в мире станет таким первым шагом на пути восстановления иерархии доверия в медицине?
Источники:
Breaking the Seal on Drug Research
Offline: What is medicine’s 5 sigma?
