Препарат элевидис, разработанный глобальной биотехнологической компанией Sarepta Therapeutics, уже принес своим создателям миллиард долларов и, согласно прогнозам аналитиков, в 2025 году принесет еще около 3 миллиардов в американской валюте. Элевидис называют одним из самых дорогих лекарств в мире: одна доза стоит в настоящий момент 3,2 миллиона долларов, в полтора раза дороже, чем «золотой укол» золгенсмы.
Элевидис – это патогенетическая терапия миодистрофии Дюшенна (МДД).
Одно из часто встречающихся редких нейромышечных заболеваний: с ним рождается примерно один из 3500–5000 мальчиков и одна из 50 млн девочек. Именно поэтому миодистрофию Дюшенна называют генетическим убийцей мальчиков номер один в мире.
У пациентов с МДД необратимо разрушаются мышечные клетки, катастрофически слабеют мышцы, что со временем приводит к полной неспособности двигаться, а затем – к сердечной и дыхательной недостаточности. Болезнь обычно дебютирует в 4–5 лет, в 9–12 лет ребенку требуется инвалидное кресло, в 14–16 лет – респираторная поддержка. Как правило, пациенты с миодистрофией Дюшенна не доживают до 25 лет.
Летом 2023 года элевидис прошел ускоренную процедуру одобрения FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) и был разрешен к применению в США. В России элевидис впервые ввели летом 2024 года 5-летнему Льву из Когалыма, оплатил лечение фонд «Круг добра». Сейчас таких пациентов уже более 50.
Об элевидисе говорят как о существенном прорыве в терапии миодистрофии Дюшенна и называют лекарством, которое дает надежду. Однако не все так просто. В третьей фазе клинических исследований (глобальное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) через год после инфузии группа детей, получивших элевидис, не продемонстрировала статистически значимого улучшения двигательной функции по сравнению с плацебо. Есть вопросы и к его долгосрочной эффективности: поскольку препарат применяется недавно, пока сложно дать прогноз о том, как долго лекарство будет сдерживать симптомы миодистрофии Дюшенна.
С помощью президента и медицинского директора фонда «Гордей» Татьяны Гремяковой, доктора медицинских наук, мы решили разобраться в том, как работает элевидис и кому он действительно может помочь.
Татьяна Гремякова – доктор медицинских наук, президент и медицинский директор фонда развития системной помощи пациентам с миодистрофией Дюшенна «Гордей», начальник детского высокотехнологичного нейромышечного центра ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами президента РФ.
Окончила медико-биологический факультет РГМУ имени Н.И. Пирогова, годовой курс по клиническим исследованиям в Гарвардской медицинской школе. Врач-биохимик, эксперт в области молекулярной биологии и генетики, биотехнологии, фармацевтики, разработки и производства лекарственных и вакцинных препаратов, обеспечения надлежащего качества лабораторных, производственных и клинических практик, управления проектами в биотехнологии и медицине. Редактор и переводчик медицинской литературы. Автор и соавтор более 100 научных публикаций, главы по МДД федерального руководства по детской неврологии, клинических и методических рекомендаций по МДД, за последние пять лет шесть публикаций в ведущих российских медицинских реферируемых журналах по теме МДД. Занимается миодистрофией Дюшенна с 2017 г.
«Виноградная кисть» из белков и дырявые клетки
Миодистрофия Дюшенна – генетическое заболевание, причина которого в нарушении структуры гена дистрофина. Этот ген – к слову, самый большой в организме – производит одноименный белок дистрофин, который нужен в том числе для работы и развития мышц. Если в одном или нескольких участках гена происходит мутация, дистрофин перестает вырабатываться.
У молекулы белка дистрофина есть два конца, которые крепятся к клеточной стенке. Когда это происходит, на белок, как на гроздь винограда, прикрепляются еще примерно 20 «виноградин» – различных белков, которые укрепляют стенку мышечной клетки. Она становится плотной и функциональной, так что мышцы могут эффективно выполнять возложенную на них тяжелую работу.
Дистрофин становится своеобразной «веточкой», на которой держится вся конструкция. Без него остальным белкам просто некуда крепиться, и они автоматически уходят из клеточной стенки. В результате мышечные клетки становятся «дырявыми»: их мембрана покрывается порами, и из цитоплазмы постоянно выплескивается наружу масса клеточных продуктов, в том числе энергетических ферментов. Клетка слабеет и уже не может выполнять свою привычную работу, а в организме ребенка повышается уровень фермента креатинфосфокиназы (КФК). Именно по этому показателю в анализах предполагают, что у ребенка миодистрофия Дюшенна, и назначают ему генетический анализ.
«Белок дистрофин очень важен для организма. С одного гена синтезируется семь вариантов этого белка с разной молекулярной массой, от самого большого, который нужен мышцам, до самого маленького, который нужен повсеместно во всех клетках. И когда нет всех этих вариантов белка, это очень тяжелая ситуация для организма ребенка», – говорит Татьяна Гремякова. Она поясняет, что при миодистрофии Дюшенна поражаются не только мышцы, хотя этот эффект наиболее заметен. Страдает также нервная система, а значит, могут возникнуть проблемы с речью, развитием ребенка.
Генотерапия для лечения миодистрофии Дюшенна появилась совсем недавно, до этого существовала комплексная стандартная терапия. Пациентам назначали стероиды, витамин D, физическую терапию – это уже помогало замедлить течение болезни, предупредить развитие инвалидизирующих осложнений, не обязательных для основного заболевания, сохранить на какое-то время двигательную активность детей.
Сейчас в помощь комплексной стандартной терапии есть несколько препаратов, самый дорогой из которых сегодня – элевидис.
Укороченный ген, который тоже многое может
Элевидис (деландистроген моксепарвовец) – препарат для патогенетической терапии, который вводят однократно в течение жизни. Элевидис – это вирусный вектор, несущий в себе часть гена дистрофина. Аденовирус, как транспорт, доставляет ген в мышечные клетки, благодаря чему начинается выработка белка микродистрофина. Как следует из названия, он меньше, чем дистрофин, но все же это лучше, чем совсем ничего.
Идея понятная и очевидная, а вот с ее реализацией были большие трудности. Мы помним, что ген дистрофина – самый большой в организме, и «увезти» его вектор просто никак не мог. «Как «Запорожец» может вместить в себя огромную фуру «Мерседес»? Невозможно. Тут примерно та же разница в масштабах», – поясняет Татьяна Гремякова. Кроме того, уточняет она, мышечная ткань составляет примерно половину веса человека: представляете, сколько всего нужно доставить и синтезировать, чтобы починить все клетки?
Решить задачу со слишком большим геном удалось за счет «родственного» заболевания – миодистрофии Беккера. При ней мутации возникают все в том же самом длинном гене, но пациенты ухудшаются значительно позже – в 30–40 лет, и есть те, кто и к старости сохраняют двигательную активность. Первый прототип был взят по образу и подобию гена, который был у 61-летнего пациента с миодистрофией Беккера, мужчина на тот момент еще мог ходить. Это короткий ген, тем не менее он был достаточно функциональным и послужил основой для разработки структурной части гена для элевидиса.
«Элевидис содержит часть гена и может, независимо от поломанного гена, в клетке начать производство укороченного, но частично функционального белка дистрофина, – объясняет Гремякова. – Это внешний элемент: с помощью вируса он сначала попадает в кровоток, потом в печень, а уже затем – к мышечным клеткам. Там он формирует структуру, независимую от хромосомы. Важно понимать: принесенный аденовирусным вектором кусочек гена никуда не встраивается. Но с помощью этой структуры в клетках начинается синтез белка дистрофина».
Так появляется та самая «виноградная гроздь». Она короче, чем натуральная, и на нее могут сесть гораздо меньше белков-виноградин. Но при этом появившийся дистрофин вполне функциональный – благодаря ему и другим белкам укрепляется клеточная стенка, и ситуация в общем улучшается. Ребенок крепнет, у него появляются новые навыки и движения, он становится более выносливым.
Показан не всем: есть ограничения по возрасту и типам мутаций
В России элевидис назначают не всем пациентам с миодистрофией Дюшенна, есть некоторые ограничения. Фонд «Круг добра», который занимается закупкой препарата, на своем сайте формулирует критерии так: «Согласно результатам клинических исследований и инструкции производителя, препарат показан для детей 4–5 лет. Он подходит для всех детей с подтвержденной мутацией в гене DMD, кроме имеющих делеции в экзоне 8 и/или экзоне 9 в гене DMD». Что означают эти ограничения?
Элевидис не назначают пациентам с отдельными видами мутаций в гене – именно об этом говорит фраза о делециях (отсутствии) в гене определенных экзонов (структурных единиц гена). На это ограничение указывает сам производитель, и указывает неспроста. На стадии разработки элевидис конкурировал с несколькими подобными ему препаратами – все они строились на идее вирусного вектора и укороченного гена дистрофина. Разработки, помимо Sarepta Therapeutics, вели компании Phizer и Solid. По словам медицинского директора фонда «Гордей» Татьяны Гремяковой, первоначально лидером этой гонки была именно Phizer, но затем что-то пошло не так: в третьей фазе исследований скончался 16-летний подросток, а через некоторое время, когда регуляторные органы разрешили возобновить исследования, появились осложнения у испытуемого в возрасте 3–4 лет.
Тогда – беспрецедентное решение – все компании решили объединиться, чтобы сравнить результаты клинических исследований. Так выяснилось, что во всех случаях серьезные осложнения наблюдались у тех детей, которые имели мутации в 8-м и/или 9-м экзоне гена. Осложнения серьезные, например миозит – воспаление сердца, вызванное аутоимунной реакцией. Также после введения препарата такие дети слабели и иногда становились даже более слабыми, чем были до начала лечения. «Кроме того, если мутация находится в хвосте гена, например после 59-го экзона, стоит быть аккуратными, потому что также могут быть осложнения», – уточняет Гремякова.
Другое ограничение связано с возрастом пациентов. Элевидис вводят с 4 и до 6 лет, поскольку клинические испытания для более старших и более младших детей компанией пока не проводились. Изначально в исследование брали группу детей от 4 до 7 лет, и на этой группе было показано, что некоторые улучшения через год после инфузии наблюдаются, но они статистически недостоверны.
Тогда детей разделили на три подгруппы: 4–5 лет, 5–6 лет и 6–7 лет, и оказалось, что у пациентов до 6 лет различия по улучшению достигали статистически достоверного уровня. Поэтому первая рекомендация, которую дала Sarepta, – включить в группу для лечения детей от 4 до максимум 6 лет, что сейчас в России и делается.
В США у элевидиса расширенный доступ: FDA (Управление по санитарному надзору за качеством продуктов питания и медикаментов) одобрила его применении для взрослых пациентов, в том числе неамбулаторных (то есть тех, кто уже не может самостоятельно передвигаться). Амбулаторный пациент может сделать самостоятельно хотя бы несколько шагов или стоять.
«Но это их регуляторный орган, это их страховые компании, и они так решают. Америка, наверное, единственная страна во всем мире, которая так делает», – говорит Татьяна Гремякова и уточняет, что у американских коллег был опыт введения элевидиса неамбулаторному пациенту старше 20 лет.
О том, насколько решение было эффективным, рассуждать пока трудно. Дело в том, что по мере того, как с возрастом миодистрофия Дюшенна прогрессирует, у пациента критически исчезает мышечная масса. Мышечная ткань разрушается, заменяется соединительной, а она закрывает собой мышцы. «Вирусному вектору просто не пробиться в мышечную клетку. Да и самих мышечных клеток становится меньше, то есть точек приложения для этой терапии становится меньше», – объясняет Татьяна Гремякова.
Фрагмент гена к клеткам доставляет аденовирусный вектор. Как и в случае с другим патогенетическим препаратом, золгенсмой, которая применяется для лечения СМА, врачи в обязательном порядке проверяют организм на наличие антител к нему. Потому что если пациент ранее встречался с вирусом и сформировал к нему иммунитет, дорогая терапия просто не подействует.
Поскольку элевидис вводят пациентам в возрасте от 4 до 6 лет, шанс на то, что антитела в организме есть, остается. Если они будут обнаружены в диагностике, в терапии, к сожалению, будет отказано.
Спорные результаты
Маленькому американцу Хираму Секристу было почти 6 лет, когда ему ввели элевидис. Мальчик стал одним из первых в своей стране, кто получил терапию не в рамках клинических испытаний, а как обычный пациент: это произошло в августе 2023 года, вскоре после одобрения FDA. Через год его мать смогла поделиться первыми успехами. В 7 лет родители начали замечать большую выносливость, мальчик перестал отставать от своих сверстников. У него также появились новые физические навыки, которые раньше были недостижимы, например возможность прыгать или подниматься по лестнице, чередуя ноги. Изменения заметила не только семья, но и друзья, знакомые, школьные учителя.
Ранее компания Sarepta Therapeutics публиковала данные о том, что произошло с четырьмя пациентами, принимавшими участие в клинических исследованиях и получившие инфузию элевидиса в 2018 году. Производитель сообщил, что, хотя и наблюдалось небольшое увеличении времени, которое требовалось пациентам, чтобы подняться с пола, через пять лет по сравнению с четырьмя годами после инфузии они оставались ниже критического порога в 5 секунд.
Критики элевидиса отмечают, что информация о всего четверых пациентах – это явно недостаточно для того, чтобы делать какие-либо выводы. Сомнения вызвали и результаты третьей фазы клинических исследований. В глобальном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании элевидис не продемонстрировал статистически значимого улучшения двигательной функции по сравнению с плацебо. Пациенты, принимавшие элевидис, через 52 недели (примерно год) после начала лечения показали улучшение на 2,6 балла по шкале NSAA (используется для оценки двигательной функции. – Ред.), в то время как в группе плацебо результат был 1,9 баллов. Разница оказалась минимальной. При этом по вторичным ключевым точкам, таким как время подъема с пола, ходьба на 10 метров, подъем на 4 ступени, результаты были прекрасные и доказали несомненную эффективность элевидиса.
«Конечно лучше, когда успех есть и по первичным, и по вторичным ключевым точкам. Но при орфанных заболеваниях это бывает так редко, и все об этом знают», – комментирует ситуацию медицинский директор фонда «Гордей» Татьяна Гремякова.
Она поясняет, что в случае жизнеугрожающего заболевания, каковым является миодистрофия Дюшенна, набрать группу плацебо для многолетних исследований трудно по этическим соображениям. Строго говоря, это не группа плацебо, а группа сравнения. В нее набирают пациентов с миодистрофией Дюшенна из международных баз данных, с похожими мутациями и течением болезни, которых не лечили ранее и которые не получают лечения в рамках данного исследования. В течение пяти лет их просто сравнивают с теми, кто получает лечение. Вот главное отличие от плацебо – в этом случае некоторые участники получали бы «пустой» препарат, но продолжаться это могло бы не дольше года – затем детям должны были бы дать доступ к лекарству.
Кроме того, международные регуляторные органы, такие как FDA (США) и EMA (Европа) по-разному оценивают эффективность препаратов. Для FDA главное, чтобы на молекулярном уровне было показано, что тот продукт, который должен синтезироваться (в данном случае дистрофин), действительно присутствует в организме. И это было доказано с помощью молекулярных и гистохимических методов. Для EMA же важна функциональная активность, улучшения, то есть то, что происходит с пациентом. Большие данные по этому вопросу мы будем получать в ближайшее время, по мере того, как элевидис будут вводить все большему числу пациентов.
Пока никто не знает, сколько будет действовать препарат
Как долго элевидис будет сдерживать течение болезни, пока не знает никто. Говорят о пяти-семи годах – именно столько уже прожили без существенных ухудшений первые пациенты. Сложность здесь в том, что мышечные клетки, которые «чинит» терапия, со временем отмирают и на их место из пула стволовых клеток приходят новые, которые уже не имеют в себе гена микродистрофина. Ввести элевидис еще раз не получится, поскольку организм уже будет иметь иммунитет к вирусному вектору.
Элевидис не действует моментально, для того, чтобы начать работать в организме, ему нужно время. Сначала ему предстоит внедриться в мышечные клетки и как бы «починить» их, «заштопать». Затем – дать окрепнуть и позволить работать в полную силу, чтобы побороть тот отрицательный эффект, что уже успел накопиться. Поскольку элевидис вводят под прикрытием стероидов, которые защищают печень, первые признаки улучшения иногда бывают заметны рано, но это принято относить скорее именно к действию стероидов, которые также эффективны при миодистрофии Дюшенна.
«С этим препаратом мы не рассчитываем на то, что ребенок встанет, побежит и станет абсолютно здоровым, – мы рассчитываем на то, что будет замедление прогрессирования заболевания. Что траектория заболевания изменится, что она не будет крутой и станет гораздо более пологой. Что у детей в раннем возрасте будет большой период, когда они будут набирать силу, и они успеют сформироваться к моменту, когда болезнь будет выходить на стадию плато и даже как-то ухудшаться. Что у них будет достаточно большое количество лет, когда они смогут ходить», – объясняет Татьяна Гремякова.
С лета 2024 года в России элевидис получило уже более 60 пациентов. Гремякова объясняет, что сейчас, спустя полгода синтез дистрофина у них только должен выйти на терапевтический уровень, а заметные результаты появятся не раньше лета 2025 года. Речь идет не о чуде, при котором ребенок встанет и побежит: это точно не история элевидиса. Изменения очень медленные и плавные, но постепенно станет заметно, что ребенок стал сильнее, активнее, стал осваивать какие-то действия, двигательные тесты у него получаются лучше.
«Для того чтобы делать какие-то заключения, нужно время. Мы с Дюшенном играем вдолгую. У нас не спринт, у нас марафон», – говорит Татьяна Гремякова.
Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА
