Этот вид деменции ускользает от ранней диагностики: объективных методов – как, например, анализ крови – нет, а все, что диагностируется наблюдением за поведением пациента, имеет большую долю субъективности до тех пор, пока симптомы не становятся очевидными, а существующие терапии – пусть и не самые эффективные – уже мало полезными.
Препарата или метода, которые бы по-настоящему работали, пока что тоже нет. Причина, как считают ученые, кроется в том, что мы недостаточно хорошо разобрались в биологическом механизме, лежащим в основе болезни Альцгеймера. Где та поломка, которую нужно исправить? Выражаясь научно, что представляет собой мишень, на которую должна быть нацелена терапия?
Что удалось ученым выяснить совсем недавно, и как это может повлиять на оба важных звена, диагностику и лечение?
Новая мишень для терапии
До сих пор препараты против болезни Альцгеймера были нацелены на то, чтобы сократить количество бляшек бета-амилоида и таким образом замедлить развитие заболевания, а источником амилоида считались нейроны.
Новое исследование Института Макса Планка(Мюнхен, Германия) установило, что, хотя нейроны и производят бета-амилоид, который накапливается в межклеточном пространстве и нарушает нормальное функционирование нейронных сетей, они не единственный источник этого белка. Олигодендроциты, глиальные клетки мозга, производящие миелин (своеобразную изоляцию нервных волокон), продуцируют также и бета-амилоид, который составляет значительную часть – 30% – амилоидных отложений.
Что такое глиальные клетки мозга?
Глиальные клетки или глия – вспомогательные клетки нервной ткани, обеспечивающие защитную и иммунную функции.
Ведущий автор исследования доктор Эндрю Октавиан Сасмита рассказывает изданию Medical News Today, что они с коллегами наблюдали на мышиной модели, как по достижении определенной пороговой концентрации бета-амилоида возникают его отложения в виде бляшек.
В продукции бета-амилоида, как нейронами, так и олигодендроцитами, ключевую роль играет фермент ВАСЕ1. Ученые провели эксперимент, подавив данный фермент в нейронах и олигодендроцитах подопытных мышей.
При помощи сложной техники экспериментаторы наблюдали за тем, что происходит в разных областях мозга грызунов. Они обнаружили, что олигодендроциты подключаются к образованию бляшек на более позднем этапе, когда количество амилоида достигает порогового значения.
Как говорят ученые, если фермент ВАСЕ1 подавить до того, как это критическое количество будет достигнуто, можно замедлить прогресс заболевания, и самой главной задачей становится уловить именно этот момент.
Ранее ученые уже пытались подавить ВАСЕ1 в нейронах, что приводило к серьезным нежелательным эффектам, но Эндрю Сасмита надеется, что, вмешавшись вовремя, достаточно будет подавить продукцию фермента лишь в олигодендроцитах, и это не должно сказаться на тех функциях мозга, которые обеспечиваются нейронами.
«Мы надеемся, что наши данные помогут в развитии анти-амилоидных терапий, которые будут работать на очень ранней стадии заболевания – до того, как количество бета-амилоида достигнет порогового значения», – говорит доктор Сасмита.
Дело за диагностикой
Как определить заболевание на той самой ранней стадии? Ведь даже когда будут разработаны эффективные методы лечения болезни Альцгеймера, их нужно будет применять во временных рамках того критического окна, в котором они сработают.
В настоящее время для объективной диагностики болезни Альцгеймера используется анализ цереброспинальной жидкости и магнитно-резонансная томография. Оба метода достаточно дороги, а для забора цереброспинальной жидкости необходимо делать пункцию, что является инвазивным методом и не может применяться на потоке.
И тот, и другой методы дают нам информацию о скоплениях бета-амилоида и еще одного белка, который тоже присутствует в мозге больных – тау-белка. При этом важно иметь в виду, что период таких накоплений начинается за 10–30 лет до появления первых когнитивных симптомов болезни Альцгеймера.
Все говорит о том, что серьезный сдвиг в лечении мог бы произойти в результате разработки относительно простой и недорогой технологии обнаружения биомаркеров, указывающих на скопление токсичных белков в мозге пациента.
Таким диагностическим методом мог бы стать привычный всем нам анализ крови. Он мог бы сыграть и еще одну чрезвычайно важную роль. Дело в том, что при клинических испытаниях препаратов от болезни Альцгеймера набор участников представляет собой очень трудоемкий и дорогой процесс. Скрининг с использованием текущих методов диагностики обходится сегодня в 8 000 долларов на одного человека.
Но даже после этого от 44 до 88% потенциальных участников отсеиваются, так как оказывается, что они не удовлетворяют диагностическим критериям.
Ученые задались целью найти биомаркеры в плазме крови, которые бы указывали на болезнь Альцгеймера.
Амилоид и тау находят в плазме
В цереброспинальной жидкости исследователи ищут разные формы бета-амилоида: бета-амилоид-40 и бета-амилоид-42. Названия объясняются просто: первый из видов содержит 40 аминокислот, второй – 42. Белок с 40 аминокислотами короче, а кроме того, менее токсичен и обладает еще одним важным свойством: он подавляет агрегацию бета-амилоида-42.
Вследствие этой разницы в бета-амилоидных белках наиболее точным биомаркером является не их общее количество, а соотношение бета-амилоид-42/бета-амилоид-40.
Оказалось, что плазма крови пациентов с болезнью Альцгеймера демонстрирует сходное снижение значения этой пропорции с тем, которое наблюдается в цереброспинальной жидкости, а потому анализ крови на этот биомаркер может с достаточной точностью считаться индикатором скоплений бета-амилоида в мозге.
Уровни некоторых производных тау-белка в цереброспинальной жидкости также являются маркерами болезни Альцгеймера. Сравнительно недавнее исследование американских и шведских ученых указывает на то, что эти биомаркеры, в частности, p-tau181 и p-tau217, также можно обнаружить в плазме крови, и они с достаточно высокой точностью (сравнимой с анализом цереброспинальной жидкости) определяют наличие скоплений тау в мозге.
До того, как тест на биомаркеры болезни Альцгеймера в плазме крови пациента станет рутиной, необходимо проделать довольно большую работу. Его нужно проверить на разных когортах участников. До сих пор точность теста была установлена и проверена лишь у белокожих пациентов, и, возможно, у других людей возникнут некоторые особенности, которые необходимо будет учесть при масштабировании теста.
Хорошая же новость заключается в том, что этот тест уже работает в клинических испытаниях препаратов. Например, в недавнем исследовании, проходившем на базе поликлиники первичного звена и специализированной клиники по проблемам памяти в городе Мальмо (Швеция), использовался тест на p-tau217 и соотношение бета-амилоид-42/бета-амилоид-40, который продемонстрировал точность диагностики, превосходящую 90%.
Не обошлось и без искусственного интеллекта
Как утверждают ученые из Бостонского университета, они создали инструмент ИИ, позволяющий на основе анализа паттернов речи человека прогнозировать его риск болезни Альцгеймера с точностью почти в 80%, что тоже неплохо.
В исследовании приняли участие 166 человек (107 женщин и 59 мужчин) в возрасте от 63 до 97 лет, которые жаловались на некоторое снижение когнитивных способностей, однако не страдали деменцией. Каждый из участников был проинтервьюирован в течение часа, интервью были записаны, а затем проанализированы искусственным интеллектом.
За участниками наблюдали в течение шести лет. В этот период у 90 человек значительно снизились их когнитивные навыки, а у 76 они оставались стабильны. Сравнив реальные данные с прогнозами ИИ, исследователи обнаружили, что те оказались точными на 78,5%, и это довольно удивительно для такой маленькой когорты.
Доктор Мелисса Ли, заместитель директора Фонда разработки препаратов от болезни Альцгеймера, высоко оценила работу Бостонских ученых.
«Мы знаем, что порядка 40% случаев заболевания могут быть предотвращены или замедлены простыми изменениями стиля жизни: регулярным мониторингом, здоровой диетой, сокращением потребления алкоголя и другими», – говорит она. Знание о риске для себя может подстегнуть человека к позитивным изменениям.
А кроме того, такой тест – это важнейший инструмент для врача, который может начать лечение вовремя.
Источники:
AI model may predict Alzheimer’s by analyzing speech patterns
Study challenges current views about toxic plaque formation in Alzheimer’s
Could simple blood tests improve Alzheimer’s diagnosis in the future?
Коллажи Дмитрия ПЕТРОВА
