С разработкой болеутоляющих препаратов что-то пошло не так.
На сегодняшний день ученые знают о боли много, а врачи борются с ней, в основном, при помощи все тех же средств, что и несколько десятилетий назад. Почему же медицина не имеет новых эффективных анальгетиков?
Об этом рассказал доктор наук, профессор кафедры изучения боли Университета МакГилла (Канада) Джеффри МогилДжеффри Могил в интереснейшем выступлении на Научном саммите исследователей в области боли в 2022 году в Сан-Диего (США), к которому мы еще вернемся, но сначала давайте вспомним, что такое боль в современном научном представлении.
Очень неприятное ощущение
Международная ассоциация по изучению боли дала следующее определение: «Боль – неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с истинным или потенциальным повреждением ткани или описываемое в терминах такого повреждения».
Боль субъективна и индивидуальна и является результатом сложных процессов в головном мозге. На нее влияют физические, психологические и средовые факторы.
Физические факторы делятся на ноцицептические и нейропатические.
Ноцицептивная боль возникает, когда специализированные нервные окончания (ноцицепторы) активируются биологическими стимулами такой интенсивности, которая угрожает повреждением ткани организма. Активация ноцицепторов возбуждает импульсы, передающиеся в спинной мозг, а затем в структуры головного мозга, такие как таламус, гипоталамус, ретикулярная формация и кора мозга.
Нейропатическая боль вызывается при непосредственном повреждении нервной ткани в центральной или периферической нервной системе. Пациенты с нейропатической болью часто жалуются на то, что болезненность вызывают стимулы, которые в норме не должны ее вызывать, например, дуновение ветра или легкое прикосновение.
Боль бывает острой, подострой и хронической. Острая возникает при травме или серьезном внутреннем повреждении в результате заболевания, хроническая – та, которая продолжает беспокоить после того, как основная проблема должна быть снята, подострая – промежуточная фаза между острой и хронической.
Мыши не совсем люди
Что же происходит во время разработки и испытаний препаратов, предназначенных для борьбы с болью?
Дело в том, что между получением определенного терапевтического агента и его клиническими испытаниями, препараты проходят доклиническое тестирование на животной модели. Чаще всего ею являются мыши или крысы.
Более 80% новых препаратов (причем не только обезболивающих), прошедших тестирование на животных с положительным результатом, проваливается уже на первой или второй фазе клинических испытаний, когда их эффективность и безопасность проверяют на себе здоровые добровольцы.
Многие из тех лекарств, что дошли до третьей фазы, когда препарат проверяется на тысячах участников исследования, оказываются неэффективными.
Испытания на животных основаны на идее о том, что человек и другие млекопитающие имеют много общих генов и во многом схожие физиологические процессы, а также реакции на внешние факторы. В то же время различия очевидны, и далеко не всегда результаты, полученные в экспериментах над грызунами, можно транслировать на человека.
Это одна из главных причин, почему тот терапевтический агент, который сработал на животной модели, не работает в человеческих клинических испытаниях.
Так считали ученые еще недавно, но все оказалось гораздо сложнее. Мышиные эксперименты с одним результатом давали совершенно иной результат у… других мышей.
Много мышей хороших и разных
Еще с середины прошлого века ученые начали замечать, что даже между собой мыши с практически идентичными генами реагируют на одни и те же стимулы по-разному.
Как утверждает Джеффри Могил, болевые реакции мышей во многом обусловлены их биологическими особенностями, в частности полом.
Интересно, что на самцов положительно действуют препараты, подавляющие активность микроглии, но у самок они не работают. А вот ингибиторы активности Т-клеток помогают самкам, но не самцам.
По-видимому, у самцов болевой сигнал в спинном мозге обрабатывается микроглиальными клетками, а у самок – Т-клетками, и, блокируя активность соответственно тех или других, экспериментаторы подавляли болевой сигнал.
Микроглия – клетки мозга, несущие в нем иммунную функцию. Т-клетки – клетки иммунной системы, являющиеся частью врожденного иммунитета.
Между тем, как выяснил канадский профессор, 70% жалоб на любой вид боли поступает от женщин, чаще всего средних лет, а 79% всех экспериментов в области изучения боли проводится на молодых мышиных или крысиных самцах. Стоит ли удивляться, что обнадеживающие результаты у мужчин-грызунов не оправдываются у человеческих женщин?
Более того, огромное значение имеют условия содержания в конкретной лаборатории и, в частности, корм. Грызуны по-разному реагируют на экспериментальные препараты в зависимости от уровней фитоэстрогенов в корме, которые могут отличаться в разных партиях корма даже от одного поставщика.
Что еще удивительнее, болевые реакции мышей зависят от поведения экспериментаторов.
Странные отношения мышей и людей
В 2010 году Могил и его коллеги вводили мышам препарат, индуцирующий боль. Затем они в течение получаса снимали мышей на камеру, установленную вблизи клетки, с целью изучения поведенческих болевых реакций мышей.
Один из аспирантов рассказал Могилу, что, введя мышам препарат и включив камеру, он не сразу отошел от клетки и с удивлением наблюдал, что мыши не облизывали себя, как они обычно делали, испытывая боль.
Как только экспериментатор повернулся к ним спиной и сделал несколько шагов к выходу из лаборатории, мыши тут же приступили к облизыванию.
«Они ждали, когда я уйду», – сказал он Могилу.
В дальнейшем команда профессора выяснила, что болевые реакции мышей проявлялись в зависимости от присутствия либо отсутствия человека в лаборатории, причем мыши сдерживали болевые реакции не только при человеке, но даже если он уходил, но оставлял вблизи клетки свою футболку.
И еще один поразительный факт: если с мышами работали мужчины, они демонстрировали более высокий порог чувствительности к боли, чем в присутствии женщин.
Рабочая гипотеза заключается в том, что мыши улавливали запахи и идентифицировали экспериментатора как самца, а самец куда опаснее самки. Нужно постараться избежать демонстрации ему собственной слабости – мало ли что.
Если суммировать все эти факты, то становится ясно, что практически все испытания болеутоляющих средств на грызунах не учитывали важных составляющих, влияющих на болевые реакции животных, а значит, они содержат системные ошибки.
Неудивительно, что при клинических испытаниях у людей эти лекарства не подтверждали свою эффективность.
Эмпатия у людей и мышей
Мыши – социальные животные, и в этом они похожи на нас. Конечно, социальную жизнь человека нельзя сравнивать по сложности с социальной жизнью мышей, однако странности в поведении братьев наших меньших заставили профессора Могила задуматься о социальном аспекте физической боли у них и у нас.
Он придумал несколько интереснейших экспериментов, которые продемонстрировали удивительный факт: мыши – существа с развитой эмпатией!
Могил сравнивал переживания боли мышами и людьми (в качестве таковых выступили студенты-добровольцы Университета МакГилла) в зависимости от того, в каких социальных ситуациях они находились.
Было установлено, что поведенческая реакция мыши на боль достаточно ярко проявлялась в одиночестве, усиливалась, если мышь видела товарища по клетке, тоже страдающего от боли, и заметно уменьшалась, если этот сотоварищ находился рядом, но сам не страдал.
При этом если мыши не знали друг друга, взаимного усиления боли не происходило. Как говорит профессор Могил, чужак вызывает опасения, поэтому мышь испытывает стресс, а стресс резко снижает способность к сочувствию.
Затем команда Могила провела такой же эксперимент с 43 студентами, предложив половине из них прийти на эксперимент с другом. Им не сказали о том, в чем, собственно, будет состоять эксперимент и для чего нужен друг.
Участник исследования должен был опустить руку в ледяную воду и в течение 3 минут держать ее там. Экспериментаторы отметили, что в ситуации, когда двое друзей одновременно проходили эту процедуру и смотрели друг другу в глаза, они переносили боль тяжелее, чем в одиночестве.
Когда в том же помещении с испытуемым находился его друг, который просто стоял рядом, студент переносил боль гораздо легче.
И – точно так же, как и в опыте с мышами! – два незнакомца, испытывающие боль одновременно и смотрящие друг другу в глаза, переживали боль так же, как и в одиночку.
Ученые варьировали комбинации людей и животных по полу, установив, что найденная закономерность подтверждалась и у людей, и у мышей, независимо от пола участников.
Затем ученые провели более хитрый эксперимент.
Они поместили трех мышей в клетку с тремя отделениями, снабдив их прозрачными перегородками так, чтобы животные видели своего соседа, но не могли к нему прикоснуться. На определенном этапе перегородки убирались, давая возможность физического контакта.
Объектом эксперимента была средняя мышь. С одной стороны была помещена знакомая мышь, с другой – новая для участника эксперимента. Поочередно правому и левому животному вводили препарат, индуцирующий боль, и наблюдали, как реагирует мышь посередине.
Оказалось, что во всех случаях животные оставались безразличны, независимо от того, были ли они одного или иного пола со страдающим от боли соседом, а также была ли это знакомая или новая мышь.
Единственное исключение составляла ситуация, когда и испытуемая, и страдающая мыши были обе женского пола и при этом у средней мыши была возможность физического контакта со страдалицей.
«Сумасшедшее поведение! – комментирует доктор Могил. – Мало ли что может быть с этой мышью, вдруг она заразная? И тем не менее ее соседка стремится войти в физический контакт и облегчить ее участь! И что бы вы думали? Это работает! Страдающей подруге действительно становится легче».
И что это, как не эмпатия?
Попутно ученые собрали очень интересные данные, ставящие под сомнение роль окситоцина как гормона-медиатора при формировании детско-родительских, парных и иных привязанностей.
Эмпатия в экспериментах команды Могила была свойственна даже самкам-мутантам без окситоцинового рецептора (ворот входа гормона в клетку), а значит, сочувствие к подруге и стремление облегчить ее боль было опосредовано какими-то иными молекулярными механизмами.
Студенты совсем как мыши
Аналогичный эксперимент был проведен со студентами. Каждого из них исследователи попросили заполнить анкеты. Войдя в комнату, участник видел стол и лавку перед ним, на которой уже сидел и заполнял анкету человек, ведущий себя одним из трех способов: 1) нейтрально 2) так, как если бы у него что-то болело, например, он тер висок или массировал локоть 3) чихал или кашлял.
Студенты мужского пола вообще не обращали внимания на соседа и садились как придется. Что же касается девушек, они садились на 10 дюймов (25,4 см) ближе к соседке с болевым поведением, но отнюдь не стремились быть ближе к соседу.
Что же касается ситуации, когда сосед любого пола демонстрировал не признаки боли, а признаки инфекции (кашлял, чихал), испытуемые стремились сесть подальше от него.
С мышами такой вариант эксперимента не проводился, но становится по-настоящему интересно: а вдруг они способны «понять», что их товарищ по лаборатории стал опасен для них из-за инфекции и от него следует держаться подальше?
Никогда не знаешь, чего еще можно ожидать от этих мышей!
Чему мыши научили уже и так ученых ученых
Мы имеем парадоксальную ситуацию, говорит доктор Могил.
Ученые считали, что из триады боли – биологический (физический), психологический и социальный компоненты – между человеком и мышью должно быть сходство, пусть и неполное, на базовом уровне.
Результаты экспериментов, затрагивающих физиологию, в подавляющем количестве случаев можно транслировать на человека. Социальный же компонент не транслируем из-за того, что жизнь грызуна в лабораторной клетке не сравнима по сложности с жизнью человека в обществе.
Но оказалось, что все наоборот! Хорошо транслируются именно результаты экспериментов по социальному компоненту боли, и работы других ученых подтверждают это.
Вот статья на русском языке, рассказывающая об исследовании американских ученых 2016 года, в котором мыши, как и в лаборатории Могила, страдали от боли сильнее, наблюдая страдания своих товарищей.
Увы, биологический компонент, как оказалось, воспроизвести у человека гораздо сложнее.
Еще об одном аспекте полученных новых знаний изданию The New Yorker на условиях анонимности сообщил один из ученых, работающий в крупной фармацевтической компании.
«Это как с Титаником. Мы нашли его, но поднять его со дна океана практически невозможно».
Беда в том, что масса исследований на грызунах, продемонстрировавших отсутствие эффективности, могла быть искажена из-за дизайна исследований, не учитывающих те особенности, которые известны ученым сегодня. Возможно, из-за этого мы не имеем препаратов, которые были похоронены, например, по причине того, что не учитывали пол испытуемых.
Что же делать? Отказаться от помощи грызунов?
Это очень интересный вопрос, но он требует отдельного разговора.
Источники:
«Pain In Mice and Men: Ironic Adventures In Translation» by Dr. Jeffrey Mogil
The Case for Free-Range Lab Mice
The Nature and Science of Pain
Иллюстрации Дмитрия Петрова с использованием изображений, сгенерированных нейросетью Kandinsky 2.1
